ANTIHISTAMINICI ZA SUSTAVNU PRIMJENU

Alergija (reakcija preosjetljivosti) jest pojava da imunološki sustav krivo reagira na određene tvari iz okoliša koje u tim slučaju nazivamo alergeni. Zadnja dva desetljeća došlo je do zabrinjavajućeg porasta broja pacijenata koji pate od alergija, bolesti koja je u prošlosti bila nepoznata. Ne samo da je više djece sa tim problemima, nego i ljudi u zreloj dobi, koji tek tada dobivaju prve simptome bolesti, iako do svojih srednjih godina nikada nisu patili od alergija. Uzrok je jasan, iako ga je možda teško znanstveno dokazati: naša atmosfera je sve zagađenija, a naš obrambeni sistem sve je slabiji i pogrešno reagira. Ljudi mogu biti alergični na praktično sve vrste stanih tvari i čestica: zagađen zrak, dim, pelud, prašina, kukci, grinje, biljke, ubodi kukaca, hrana, lijekovi, deterdženti, kozmetika... popis "opasnih" tvari je podugačak.
Alergija može biti lokalna - na koži, oku, dišim putovim, probavnim organima - ali može biti i sustavna. Sustavna alergija je puno opasnija i naziva se anafilaktički šok koji može završiti tragično. Alergija se javlja na na mjestima ulaska alergena - ako alergen ulazi organizam preko dišnih puteva, simptomi će se također ispoljavati na dišnim putevima. To vrijedi za alergije na pelud, prašinu ili neku kemikaliju u zraku. U tim slučajevima reakcija je lokalna. Ponekad se alergijska reakcija proširi na cijeli organizam (pogotovo kada alergen uđe u krvotok) pa onda govorimo o anafilaktičkom šoku.
Alergija je prvenstveno bolest imunosti. Imunološki sistem prepoznaje antigen (pelud, prašinu...) kao nešto što zahtjeva imunuloški odgovor i u skladu s tim započinje lanac događaja koji vodi do tipičnih simptoma. U ovom slučaju antigen nazivamo alergen. Ključni trenutak nastanka alergije jest otpuštanje medijatora upale iz mastocita i bazofilnih leukocita. Medijatori upale su histamin (najvažniji), bradikinin, heparin i citokinin. Iz arahidonske kiseline stvara se još jedna bitna skupina medijatora upale, leukotrieni.
Histamin se veže na H₁ receptore, a rezultat toga jest tipična upalna reakcija s oštećenjem tkiva kao posljedicom. Zbog alergije se mogu razviti rinitis, sinusitis te bronhalna astma. U slučaju alergije na pelud, bolest se zove «peludna groznica» sa tipičnim simptomima: serije kihanja, curenje tekućine iz nosa (ne gnoja!), upaljene i nateknute oči sa proširenim žilicama, otežano disanje zbog suženih dišnih puteva (ali gornjih, ne kao kod astme), ponekad kašalj a mogući su osip i svrbež na koži. Najčešći uzrok peludne groznice jesu ambrozija, lijeska i sl.
Kako je najbitniji medijator alergije histamin, tako se i lijekovi za lječenje alergija nazivaju antihistaminici, iako je bilo za očekivati da se ova skupina lijekova zove antiastmatici. U liječenju alergije terapija antihistaminicima je najvažnija, ali je u težim oblicima potrebno i liječenje simptoma na respiratornom sistemu.
Antihistaminici se vežu na histaminske H₁ receptore i blokiraju ih. Time dolazi do nemogućnosti vezanja histamina na H₁ receptore i alegija jenjava. Zanimljivo je da je istraživanje antihistaminika svojedobno urodila otkrićem sasvim druge farmakoterapijske skupine - antipsihotika. Naime, neki antihistaminici, pogotovo starije generacije, strukturno-kemijski sliče antipsihoticima, pa se ispostavilo da su neki loši antihistaminici zapravo bili - dobri antipsihotici.
Razlikujemo antihistaminike starije i novije generacije. Stariji antihistaminici jesu difenilhidramin, kloropiramin, dimetinden i cetirizin i imaju zajedničku takozvanu "etilenaminsku" kemijsku strukturu i puno sedativnih i antikolinergijskih nuspojava. Noviji antihistaminici (ketotifen, loratadin, desloratadin) nemaju takvu strukturu nego tricikličnu strukturu i imaju manje nuspojava.
Nuspojave antihistaminika proizilaze iz neselektivnosti antihistaminika starije generacije. Naime, histaminski H1 receptori nalaze se skoro svuda u tijelu, ali ovisno o tome gdje se nalaze imaju različite učinke. Tako H1 receptori u mozgu imaju učinak na aktivnost mozga i blokadom H1 receptora u mozgu dolazi do pospanosti i sedacije. S druge strane H1 receptori u ostalim dijelovima organizma ("na periferiji", periferni H1 receptori) sudjeluju u pokretanju alergijskih reakcije. Veliki problem antihistaminika starije generacije jest taj da su neselektivni - blokiraju H1 receptore i u mozgu i "na periferiji" tako da uz antialergijsko djelovanje imaju i nepoželjnu nuspojavu - izazivaju pospanost. Osim toga, stariji antihistaminici su ujedno i antikolinergici - blokiraju djelovanje parasimpatičkog živačnog sustava, pa djeluju pomalo poput atropina, što izaziva dodatne nuspojave poput tahikardije, suhoće usta i dr.
Neki antihistaminici koji su svojedobno puno obećavali - terfenadin i astemizol - povučeni su. Naime, pokazalo se da oni imaju previše kardioloških nuspojava i nepovoljno djeluju na srce, a također, imali su i puno interakcija s ostalim lijekovima.

Registar lijekova u RH, 2006:

R06       Antihistaminici za sustavnu primjenu
R06A     Antihistaminici za sustavnu primjenu
R06AA   Aminoalkilni eteri
             dimenhidrinat – Dramina
             difenhidramin – Dimidril
R06AB   Supstituirani alkilamini
             dimetinden – Fenistil (or. kapi)
R06AC   Supstituirani etilendiamini
             kloropiramin – Synopen
R06AE   Derivati piperazina
             cetirizin – Letizen
R06AX   Ostali antihistaminici za sustavnu primjenu
             ketotifen - Dihalar
             loratadin – Claritine, Contral, Flonidan, Rinolan, Belodin
             feksofenadin - Telfast
             desloratadin - Aerius

Difenhidramin
D ifenhidramin je antihistaminik starije generacije s dodatnim antikolinergičnim i sedativnim učinkom. Antihistaminsko djelovanje difenhidramin ostvaruje natjecanjem s histaminom za H1-stanične receptore, spriječavajući i antagonizirajući na taj način većinu farmakoloških učinaka histamina. Također, difenhidramin koči refleks kašlja izravnim učinkom na središte za kašalj u produženoj moždini.
Koristi se kao antihistaminik za ublažavanje alergijske kožne reakcije (urtikarija), angioedema, alergijskih reakcija na sastojke krvi i plazme, alergijskog konjunktivitis uzrokovanog hranom, dermatografizam, te kao dodatni lijek nakon prebrođene akutne faze anafilaktične ili anafilaktoidne reakcije. Također, koristi se u slučajevima alergije nakon uboda kukaca. Osim toga, difenhidramin ima antitusičko djelovanje te se rabi za za suzbijanje suhog, neproduktivnog kašlja. Djelotvorna dnevna doza za odrasle iznosi 200 mg, a dolazi u obliku tableta ili sirupa.
Najčešće su nuspojave sediranost, pospanost i suhoća usta, nosa ili grla što proizilazi iz antikolinerginčkog djelovanja difenfidramina. Upravo je pospanost najneugodnija nuspojava difenhidramin. Nešto su rijeđe vrtoglavica, poremećena koordinacija pokreta, konfuzija, probavne smetnje, otežano ili bolno mokrenje i zamagljen vid, fotosenzitivnost, reakcije preosjetljivosti, posebice kožne (osip). Kao paradoksna reakcija moguća je stimulacija središnjeg živčanog sustava (uzbuđenje, nemir, iritabilnost), posebice u djece. Upravo je pospanost najneugodnija nuspojava difenhidramina. Zbog toga osobe koje uzimaju difenhidramin ne bi trebale upravljeti motornim vozilima.
Registrirani u RH za 2006: Dimidril (PLIVA)

Dimenhidrinat
Dimenhidrinat zapravo je sol difenhidramina i 8-klorteofilina. Za razliku od difenhidramina, ova sol se koristi skoro isključivo za liječenje bolesti vožnje ("morska bolest"). Naime, kod bolesti vožnje dolazi do podraživanja vestibularnog aparata u unutarnjem uhu, što uzrokuje mučninu i povraćanje. Dimenhidrinat je antihistaminik čija je upotreba prvenstveno antiemetička, posebno kod bolesti kretanja.
Osnova djelovanja dimenhidrinata jest inhibicija acetilkolina. Osim antikolinergičkih učinaka deprimira središnji živčani sustav, ima antiemetsko, antihistaminsko i lokalno anestetsko djelovanje. Dimenhidrinat inhibira vestibularnu stimulaciju djelujući prvenstveno na otolite, a u višim dozama na polukružne kanaliće. Koristi se za sprječavanje bolesti kretanja, u Menierovoj bolesti i vestibularnim smetnjama. Djelotvorna dnevna doza za odrasle iznosi 300 mg. Oprez je potreban u pacijenata s epilepsijom, kao i u onih kojima antikolinergički učinak dimenhidrinata može štetiti (glaukom uskog kuta, hipertrofija prostate, bronhalna astma). Mogu ga koristiti i djeca. Nuspojave mogu biti pospanost, nesigurnost, rjeđe suha usta i smetnje vida, utjecaj na psihofizičke sposobnosti. Trudnice bi ga trebale izbjegavati.
Registrirani u RH za 2006: Dramina (JADRAN GALENSKI LABORATORIJ)

Dimetinden
Dimetinden je alkilaminski derivat, a dolazi u obliku dimetinden maleata. Smatra se sedativnim antihistaminikom, mada je njegovo sedativno djelovanje blago. Kao antihistaminik on se veže za H1 receptore na mast stanicama i stabilizira ih. Koristi se za simptomatsko liječenje alergijskih stanja uključujući urtikariju, angioedem, alergijski rinitis te poremećaje kao što je pruritus (svrbež). Također, dimetinden se koristi kao komponenta u pripravcima za liječenje kašlja i prehlade.
Dimetinden dolazi u obliku tableta, oralnih kapi i gela. Djelotvorna dnevna doza za odrasle iznosi 4 mg, a postoje i retard pripravci koji se uzimaju samo jednom dnevno. Također, dolazi i u obliku injekcija za intravensku primjenu. U topičkim pripravcima kao što su gelovi, dimetinden dolazi u koncentraciji od 0,1%, međutim, kao što je to slučaj sa svim ostalim antihistaminicima, postoji rizik od razvoja senzibilizacije na dimetinden. Također, jedan od problema topičke primjene antihistaminika jest činjenica da kliničkim pokusima nikada nije pouzdano dokazana djelotvornost takvih pripravak. Također, koristi se i kao nazalni dekongestiv u obliku spraya koncentracije 0,025%.
Registrirani u RH za 2006: Fenistil oralne kapi (NOVARTIS)

Kloropiramin
Kloropiramin je antihistaminik jakog djelovanja, derivat etilendiamina. Kao kompetitivni antagonist histamina kloropiramin smanjuje tonus glatkog mišićja suzbijajući učinke histamina na kapilare kože i sluznice. Djeluje i antipruritički, lokalno anestetski, vazokonstriktorno i središnje sedativno. Kloropiramin dolazi u obliku kreme i injekcija za intravensku ili intramuskularnu primjenu. Učinkovitost kloropiramina u obliku kreme nikada nije u potpunosti dokazana, ali je zato učinkovitost u obliku injekcije izvrsna.
Kloropiramin se koristi u slučajevima akutnih alergijskih reakcija, posebice ranih, gdje se oslobađa velika količina histamina: urtikarija, angioedem, preosjetljivost uzrokovana lijekovima, ubodi insekata, serumska bolest, polenoza i dr.
Intravenska ili intramuskularna primjena kloropiramina je posebice učinkovita, pa se u kombinaciji s ostalim lijekovima rabi u liječenju anafilaktičkog šoka.
Najčešća je nuspojava sedacija koja može varirati od blage pospanosti do dubokog sna te umor i iscrpljenost, osobito u starijih osoba.
Registrirani u RH za 2006: Synopen inj. (PLIVA)

Cetirizin
Cetirizin spada u skupinu antihistaminika - derivata piperazina. On vezanjem na histaminske receptore sprječava učinke histamina, tvari koja se stvara i pohranjuje u tijelu, a oslobađa se tijekom alergijske reakcije. Za kao i stariji difenhidramin i on ima antikolinergijske učinke, međutim, nešto manje izražene.
Namijenjen za sprječavanje i liječenje simptoma sezonske i cjelogodišnje alergijske bolesti nosne sluznice (alergijskoga rinitisa), kronične koprivnjače (urtikarije) te drugih alergijskih bolesti.
Cetirizin počinje djelovati već nakon 20 minuta, a najjači antihistaminski učinak dostiže nakon 1 sata. Učinak lijeka traje obično 24 sata, stoga je dostatna jedna doza na dan koja za odrasle osobe iznosi 10 mg.
Potreban je oprez kod pacijenata s oštećenom jetrom ili bubrezima, a trudnice ga ne smiju uzimati u prva tri mjeseca trudnoće. S obzirom da i on izaziva pospanost treba biti oprezan ukoliko se upravlja automobilom. Većina je nuspojava su blage ili umjerene, a javljaju se oslabjelost, mučnina, povraćanje, bolovi u trbuhu, proljev, opstipacija i pojačani tek.
Registrirani u RH za 2006: Letizen (KRKA)

Ketotifen
Ketotifen je jedan od zanimljivijih antihistaminika. Po djelovanju on je antihistaminik, ali po uporabi možemo ga svrstati u antiastmatike bez bronhodilatacijskoga djelovanja koji također ima antihistaminski i antianafilaktički učinak. Ketotifen je noviji antihistaminik i za razliku od starijih antihistaminika nema etilenaminsku strukturu, nego tricikličnu strukturu karakterističnu za novije antihistaminike.
Izuzetno je jak i potentan, pojedinačna doza iznosi samo 1 mg. Ketotifen sprječava oslobađanje medijatora iz mastocita i bazofilnih leukocita, naročito oslobađanje histamina i leukotriena. Smanjuje hiperaktivnost dišnih putova koju je izazvao aktivirajući faktor trombocita (PAF), a sprječava i infiltraciju eozinofilima. Zanimljivo je da ketotifen ima svojstvo sprječavanja astmatične napadaja - snažan je antiastmatik koji nekompetitivno blokira histaminske H1- receptore pa se možeme rabiti umjesto klasičnih blokatora tih receptora.
Koristi se za dugoročno sprječavanje bronhijalne astme (svih oblika, uključujući i miješane), alergijskoga bronhitisa i astmatičnih tegoba koje prate peludnu hunjavicu. Također, koristi se za sprječavanje i liječenje alergijskih bolesti kao što su akutna i kronična urtikarija, atopijski dermatitis, alergijski rinitis i konjunktivitis.
Dolazi u obliku tableta ili sirupa (za djecu), a djelotvorna dnevna doza za odrasle iznosi 2 mg. Trudnice mogu uzimati lijek samo ako je korist veća od rizika.
Na početku liječenja može se javiti pospanost, rijetko suhoća usta ili vrtoglavica. U daljnjem tijeku liječenja ovi se neželjeni učinci smanjuju odnosno potpuno gube. U pojedinih osoba ketotifen može pojačati apetit i izazvati povećanje tjelesne mase.
Registrirani u RH za 2006: Dihalar (KRKA)

Loratadin
Loratadin je noviji antihistaminik triciklične strukture. Najpopularniji je i najpropisivaniji antihistaminik koji lagano istiskuje sve ostale antihistaminike.
Loratadin je snažan antihistaminik dugog djelovanja, sa selektivnom antagonističkom aktivnošću na periferne H1-receptore. To zanči da djeluje samo na spriječavanje i liječenje aleergijskih reakcija, a nema centralni sedativni učinak, niti antikolinergički učinak. Upravo je ta selektivnost (koja nije savršena, jer se sedativno i antikolinergijsko djelovanje ipak može javiti kod određenih pojedinaca, a pogotovo kod predoziranja) dovela do toga da je loratadin postao sinonim za liječenje alergije.
Koristi se za liječenje i ublažavanje simptoma alergija različitog uzroka - kod alergijskog rinitisa gdje zaustavlja kihanje i curenje nosa, svrbež, te nadraženost i peckanje očiju, koji nestaju ubrzo nakon oralne primjene. Upotrebljava se, također, za olakšanje simptoma i znakova kronične urtikarije i ostalih alergijskih dermatoloških poremećaja, ako što je kontaktni alergijski dermatitis, atopijski dermatitis i dr. Djelotvorna dnevna doza za odrasle iznosi 10 mg, a dolazi u obliku sirupa i tableta. U nekim pripravcima se kombinira s drugim aktivnim tvarima za liječenje simptoma alergijskog rinitisa.
U preporučenoj dnevnoj dozi (10 mg) loratadin nema klinički značajno sedativno djelovanje. Najčešće nepoželjne reakcije su umor, glavobolja, pospanost, nervoza, suha usta, gastrointestinalne tegobe, kao što su mučnina, gastritis, te alergijski simptomi poput osipa.
Registrirani u RH za 2006: Claritine (SCHERING PLOUGH), Contral (JADRAN GALENSKI LABORATORIJ), Flonidan (LEK), Rinolan (PLIVA), Belodin (BELUPO).

Desloratadin
Desloratadin je jedan od najnovijih antihistaminika bez sedativnog djelovanja s dugim učinkom. Aktivni je metabolit loratadina. Selektivno blokira periferijske H1 receptore zbog čega uglavnom ne pokazuje sedativne učinke. Također, desloratadin blokira otpuštanje protuupalnih citokina kao što su IL-4, IL-6, IL-8 i IL-13 iz mast stanica i bazofilnih leukocita te blokira ekspresiju adhezijske molekule P-selektin na endotelnim stanicama.
Kao i loratadin, desloratadin se koristi se za liječenje i sprječavanje sezonskog alergijskog rinitisa i za liječenje koprivnjače. Namjenjen je odraslima i djeci preko 12 godina starosti. Djelotvorna dnevna doza iznosi 5 mg, upola manje nego loratadina.
Djeca mlađa od 12 godina ga ne bi trebala zasad koristiti jer ne postoje studije koje bi neprijeporno dokazivale da je desloratadin neškodljiv u djece mladje od 12 godina. Također, desloratadin se ne bi trebao koristitit kod trudnica i dojilja.
U istraživanjima pokazalo se da je tek 3% više pacijenata koji su uzimali desloratadin imalo nuspojave od onih koji su uzimali placebo, tako da se nuspojave uglavnom ne očekuju. Ali, one se ipak mogu pojaviti - najčešće osjećaj umora, suhoća usta i glavobolja.
Registrirani u RH za 2006: Aerius (SCHERING PLOUGH)

Feksofenadin
Feksofenadin je noviji antihistaminik bez sedativnog učinka. Feksofenadin je farmakološki aktivni metabolit terfenadina. Terfenadin je povučeni antihistaminik koje je svojedobno puno obećavao zbog izostanka sedativnog djelovanja, ali se ispostavio promašajem, jer je izazivao znatne opasne srčane aritmije. Feksofenadin, aktivni metabolit terfenadina, nema takve kardiološke nuspojave. Antihistaminski učinak feksofenadina počinje u tijeku jednog sata, maksimalni učinak postiže se za 6 sati i traje 24 sata. Koristi se za liječenje i spriječavanje simptoma sezinskog alergijskog rinitisa i za uklanjanje simptoma urtikarije (koprivanjače) nepoznatog uzroka. Djelotovorna dnevna doza za sprječavanje sezonskog alergijskog rinitisa iznosi 120 mg, a za liječenje simptoma koprivnjače 180 mg.
Feksofenadin se ne koristi kod djece mlađe od 12 godina. U trudnica feksofenadin se može koristiti samo onda kada je korist veća od mogućeg rizika, a dojilje ne bi trebale koristiti feksofenadin. Moguće nuspojave jesu glavobolja, pospanost, mučnina, vrtoglavica i umor.
Registrirani u RH za 2006: Telfast (AVENTIS PHARMA)