PRIPRAVCI S UČINKOM NA ŽIVČANI SUSTAV

Pod pojmom središnju živčani sustav (SŽS) smatra se veliki mozak, mali mozak, produžena moždina i kralježnička moždina.
Lijekovi središnjeg živčanog sustava djeluju na mozak prije svega djelujući na sinaptičku transmisiju živčanih impulsa. Stoga je za razumjevanje djelovanja lijekova u živčanom sustavu neophodno razumjeti pojam sinaptičke transmisije živčanih impulsa.
Živčani sustav se sastoji od neurona, živčanih stanica koje su na površini električki nabijene tj. postoji električki potencijal između vanjske površine neurona i unutrašnosti neurona. Naime, vanjska površina neurona je lagano pozitivno nabijena, a unutrašnost je lagano negativno nabijena. Zbog te razlike postoji određeni napon koji iznosi -70mV. Taj napon nazivamo potencijal mirovanja. U određenoj situaciji dolazi do izmjene potencijala gdje vanjska površina postaje negativno nabijena a unutrašnost pozitivna pa potencijal iznosi do 30 mV. To nazivamo akcijski potencijal ili ekscitacija. Također, može doći i do dodatnog smanjenja potencijala gdje on pada do -80 mV. To nazivamo inhibicijski signal. Živčani impuls jest val promjene električnog potencijala na površini neurona iz potencijala mirovanja u akcijski potencijal koji se kreće duž živčane stanice i u sinaptičkoj pukotini može biti prenešen s jednog neurona na drugi. Hoće li jedan ekscitacijski signal izazvati impuls ovisi o tome je li blokiran istodobnim inhibicijskim signalom ili nije. Zapravo, rad mozga jest međuigra ekscitacijskih i inhibiciskih signala koje živčane stanice šalju jedna drugoj, a dvije stanice komuniciraju putem sinaptičke veze. Sinaptička veže jest pukotina između dvije živčane stanice gdje se iz jednog neurona (kojeg nazivamo presinaptički neuron) luče određene molekule koje se vežu za receptore na drugom neuronu (kojeg nazivamo postsinaptički neuron) i izazivaju otvaranje ionskih kanala na tim receptorima što opet uzrokuje ekscitacijski signal ili inhibiciski signal. Na taj način informacija ide s jednog neurona na drugi. Informacija se prenosi jednosmjerno - s presinaptičkog neurona na postsinaptički neuron. Te male molekule koje luče neuroni nazivamo neurotransmitori.
Postoje 2 skupine sinaptičkih neurotransmitora:

Prijenosne tvari brzog djelovanja, male molekulske mase:

uzrokuju većinu reakcija živčanog sustava
prenose signale do mozga i unutar mozga
prenose motoričke signale natrag na periferiju

1. Acetilkolin
Ima ekscitacijski učinak i najvažniji je neurotransmitor u mozgu. Potiče ulazak natrijevih iona u postsinaptički neuron što uzrokuje njegovu ekscitaciju. Veže se na muskarinske (M1, M2, M3, M4, M5) i nikotinske receptore (N1, N2) Neki antiparkinskonici su zapravo antagonisti acetilkolina.

2. Noradrenalin
Djeluje preko alfa (a1 i a2) i beta (b1, b2, b3) adrenergičnih receptora, negdje uzrokuje ekscitaciju, a negdje inhibiciju. Važan je u autonomnom živčanom sustavu. Primjerice amfetamini (npr. metamfetamin, "speed") djeluju uplitanjem u noradrenalinski sustav. Mnogi antihipertenzivi djeluju učinkom na noradrenalinski sustav. Također, litij koji se koristi za liječenje manije vjerojatno djeluje na način da blokira oslobađanje noradrenalina u sinaptičke pukotine. Neki antipsihotici se vežu za adrenergične receptore ( 1).

Receptori i ligandi Lijekovi svoj puni učinak ostvaruju u vrlo malim dozama, često samo nekoliko miligrama ili još manje. Povećavamo li dozu tada se i povećava i učinak ali samo do određene mjere kada se povećanjem doze više ne postiže bitnije pojačanje efekta. Stoga je jasno da lijekovi u organizmu djeluju na nešto što je specifično i što postoji u ograničenom broju. To su različite molekule koje ti lijekovi prepoznaju i na njih se vežu. To su najčešće makromolekule proteinske naravi a zajedničkim nazivom zovemo ih receptor. Receptori mogu biti enzimi, nosači kroz staničnu membranu, ionski kanali, ionotropni receptori preko kojih se ostvaruje brza živčana komunikacija, katalitički receptori, unutarstanični receptori i sl. Mjesto na receptoru gdje se veže lijek nazivamo vezno mjesto ili mjesto prepoznavanja. Općenito, bilo koja struktura u organizmu za koje se neka mala molekula veže jest receptor a tu malu molekulu koja se veže nazivamo ligand. Ligand je latinska riječ a mogla bi se prevesti i kao "veznik". Ligandi mogu biti tvari koje su strane organizmu a unose se izvana (lijekovi) ali mogu biti i endogeni - da nastaju u samom organizmu. Tada govorimo o hormonima (npr. tiroksin, adrenalin), neurotransmiterima (npr. dopamin, acetilkolin, serotonin...), autakoidi (prostaglandini), čimbenici rasta ili unutarstanični "glasnici". Velik broj lijekova se zapravo veže na mjesto gdje se vežu ti endogeni ligandi i time utječe na njihovo vezanje za receptore ili ih, pak, imitira s većim ili slabijim afinitetom. Stoga je vezanje lijeka na neki receptor u organizmu najčešće medjuigra receptora i lijeka te mijenjanje ponašanja receptora pod utjecajem vezanja lijeka. Lijek u organizmu može biti: agonist puni agonist parcijalni agonist inverzni agonist antagonist reverzibilni ireverzibilni Agonist je ligand koji se veže za receptor i aktivira ga. Ako zamislimo receptor kao bravu a lijek ligand kao ključ tada je agonist onaj ključ koji ulazu u bravu i otvara ju. Inverzni agonist je ligand koji se veže za receptor i deaktivira ga - možemo ga zamisliti kao ključ koji ulazi u bravu i dodatno ju zaključava. Puni agonist je onaj koji je kadar postići maksimalno mogući učinak. Parcijalni agonist jest onaj agonist koji ne može postići puni učinak toliko jaki kao puni agonist koji djeluje na isti receptor. Stoga parcijalne agoniste možemo zamisliti kao ključeve koji otvaraju bravu - ali malo teže. Antagonist je lijek koji smanjuje učinak nekog drugog lijeka ili endogenog liganda (neurotransmitera). Primjerice, antagonist jest ključ koji ulazi u bravu ali ne može pokrenuti bravu. No, kad je u ključanici antagonist za pravi "ključ" nema mjesta! Dakle, antagonisti se mogu vezati na receptor ali ga ne aktiviraju, međutim zauzimaju mjesta za one ligande koji bi vezanjem na receptor aktivirali raj receptor. Time je receptor blokiran. Imamo dvije vrste antagonista - oni koji se ubacuju na mjesto pravog liganda. Ako pravog liganda ima u dovoljnoj mjeri tada će on izbaciti antagonist sa veznog mjesta. Takve antagoniste nazivamo kompetitivni antagonisti. Međutim, postoje i nekompetitivni antagonisti - oni se ubacuju na nego drugo mjesto na receptoru, mijenjaju strukturu receptora i zbog toga se pravi ligandi ne mogu vezati za receptor. Antagonist može biti reverzibilan - veže se na receptor ali može i sići s njega. Ireverzibilni antagonist se veže na receptor ali više se ne može maknuti s njega. Pojednostavljeno, ireverzibilni antagonist je poput ključa koji uđe u bravu, zauzme ju a onda se slomi u bravi i tome je brava trajno blokirana.

3. Dopamin

Obično ima inhibicijski učinak preko dopaminergičnih receptora koje označavamo s D1 i D2. Lijekovi koji liječe shizofreniju - antipsihotici jesu antagonisti dopamina i uzrokuju blokadu djelovanja dopamina blokadom D1 i D2 receptora. Antiparkinsonici pojačavaju njegov učinak. Također, kokain svoje učinke u SŽS ostvaruje preko dopaminskog sustava.

4. Glicin
Djeluje kao inhibicijski neurotransmitor na način da povećava propusnost membrane postsinaptičkog neurona za kloridne ione.

5. Gamaaminomaslačna kiselina (GABA)
Inhibicijski neurotransmiter, veže se na GABA-A i GABA-B receptore. Primjerice na GABA-A receptore se vežu sedativi i anksiolitici kao što su barbiturati i benzodiazepini (diazepam) i pojačavaju osjetljivost tih receptora na gamaaminomaslačnu kiselinu. Također, neki antiepileptici djeluju na GABA sustav.

6. Glutamat i aspartat
Imaju ekscitacijski efekt a vežu se na tzv. NMDA receptore. Zanimljivo je da te receptore blokira halucinogena tvar fenciklidin (PCP, anđeoski prah).

7. Serotonin (5-HT)
Serotonin ili 5-hidroksitriptamin jest inhibitor spinalnih putova za bol, sudjeluje u nadzoru nad raspoloženjem, uzrokuje san. Djeluje kao ekscitacijski ili inhibicijski neurotransmitor preko serotoninergičnih receptora (5-HT₁, 5-HT₂, 5-HT₃, 5-HT₄, 5-HT₅, 5-HT₆) a neke njegove učinke blokira halucinogen LSD. Također, mijenjanjem učinka serotonina djeluju današnji antidepresivi i antipsihotici, lijekovi za liječenje migrene, ali i MDMA (ecstasy).

Neuropeptidi
uzrokuju dugoročne promjene broja receptora
dugoročno zatvaraju kanale
dugoročno mijenjaju broj sinaptičkih veza
ne sintetiziraju se u presinaptičkim završecima nego u neuronskoj somi (zajedno s novim mjehurićima) mjehurići se zatim strujanjem aksonske citoplazne prenose do vrška živčanog vlakna (to se odvija se sporo).

1. Hipotalamički oslobađajući hormoni
Potiču hipofizu na oslobađanje njenih normona Npr. hormon koji oslobađa tireotropin potječe iz hipotalamusa, gdje se konačno prenosi u adenohipofizu u kojoj potiče oslobađanje hormona koji, opet, stimulira štitnjaču

2. Hipofizni peptidi
Oslobađaju se u neurohipofizi (npr. vazopresin/ADH )

3. Peptidi sna
Mali peptidi; oslobađaju se u bazalnim moždanim područijima gdje djeluju na druge neurone i potiču san.

4. Peptidi analgezijskog sustava
Prirodni opijati (beta-endorfin, met-enkefalin, leu-enkefalin i dinorfin), nedavno otkriveni, ublažavaju bol. Vezuju se na morfinske receptore m, k i d. Na te receptore se vezuju morfin i heroin te ostali opioidni analgetici. Obilato se izlučuju tijekom orgazma, a također, postoje eksperimantalne naznake da su efekti placeba i akupunkture usko vezani uz njih!

Krvno moždana barijera
Prolazak nekog lijeka kroz biomembranu neke stanice ovisi o kemijskoj strukturi molekula tog lijeka. Naime, biomembrane su građene od lipida (masnih tvari). Da bi neka molekula s lakoćom prošla kroz membranu i tako stigla na mjesto djelovanja ona mora biti što manja, i što lipofilnija. Kad se kaže lipofilna to znači da njezina građa mora biti takva se s lakoćom otapa u masnim tvarima kava je stanična membrana, tj. da nije polarna (nema puno polarnih funkcionalnih skupina kao što su hidroksilna i karboksilna), ne smije biti ionski građena (ne smije biti nabijena), a struktura mora biti što simetričnija kako bi se anulirali dipol momenti koji neku molekulu čine polarnom (polarna molekula je npr. voda).
Većina lijekova može se lako apsorbirati iz probavnog sustava i ući u krvotok, također, većina lijekova može lako ući u većinu organa zbog relativno labave građe kapilara u većini organa. Sve to ne vrijedi za mozak....
Kapilare u mozgu su posebno građene. Međusobno su čvrsto povezane, kompaktne su i ne dopuštaju prolazak najvećem dijelu tvari iz krvi, ali propuštaju one tvari koje su važne, poput hranljivih tvari, glukoze, aminokiselina, vode, CO2, otpadnih tvari i sl. Na taj način se mozak izolira i štiti od eventualnih otrova i tvari stranih organizmu. Ta barijera je karakteristična za mozak i naziva se krvno-moždana barijera. Ali, ako je molekula neke tvari mala i lipofilna (nije polarna) tada ona prolazi kroz membrane stanica kapilara u mozgu i ulazi u samo moždano tkivo. Ako neka tvar slabo ulazi u mozak jer je malo lipofilna, tada se ona može kemijski modificirati i učiniti lipofilnijom i zbog toga lakše ulaziti i mozak. Primjerice morfin ulazi u mozak, ali slabo zbog slobodnih hidroksilnih skupina. Međutim ako morfin esterificirano octenom kiselinom dobit ćemo diacetilmorfin ili heroin koji je puno lipofilniji i molekule tog spoja ulaze daleko lakše i u daleko većem broju nego molekule morfina. Tako dobivamo puno jači učinak nego što ga postiže morfin.
Svi lijekovi koji djeluju na središnji živčani sustav u pravilu imaju malene molekule ili su lipofilni. Bez tih osobina ne bi ušli u mozak i djelovali na njega.
Lijekovi s učinkom na SŽS jesu:
opći anestetici - za uvođenje i održavanje anestezije
inhalacijski (sevofluran i izofluran)
neinhalacijski (tiopental, fentanil, etomidat, propofol)
lokalni anestetici - za privremeno blokiranje osjeta
amidi (bupivakain, lidokain)
opioidni analgetici (morfin, fentanil, pentazocin, tramadol) - za liječenja jake boli
analgoantipiretici (acetilsalicilna kiselina, metamizol, paracetamol) - za liječenje lagane boli i visoke tjelesne temperature
antimigrenici (dihidroergotamin i triptani) - za liječenje migrene
antiepileptici (barbiturati, fenitoin, etosuksimid, klonazepam, karbamazepin, valproati, lamotrigin, topiramat, gabapentin) - za liječenje epilepsije
antiparkinsonici - za liječenje Parkinsonove bolesti
antikolinergici (biperiden)
dopaminergici (levodopa, bromokriptin, ropinorol, pramipeksol, selegilin, entakapon)
psiholeptici - smajuju moždanu aktivnost
antipsihotici (fenotiazini, haloperidol, ziprasidon, zuklopentiksol, klozapin, olanzapin, kvetiapin, sulpirid, litij, risperidon) - za liječenje jakih psihoza (shizofrenija, manija)
anksiolitici (benzodiazepini, meprobamat, buspiron) - za liječenje neuroza (tjeskoba, stres, nemir, nesanica, anksioznost)
hipnotici i sedativi (benzodiazepini, zolpidem, valerijana) - za liječenje nesanice
psihoanaleptici - pojačavaju moždanu aktivnost
antidepresivi (amitroptilin, klomipramin, meprotilin, fluvoksamin, fluoksetin, sertralin, paroksetin, citalopram, escitalopram, moklobemid, tianeptin, reboksetin, venlafaksin, mirtazapin, hipericin) - služe za liječenje depresija i depresivnih poremećaja
psihostimulansi i nootropici (piracetam) - za liječenje senilne demencije i diskleksije
lijekovi protiv demencije (donepezil, rivastigmin, memantin) - lijekovi za liječenje Alzheimerove bolesti
Ostali lijekovi koji djeluju u SŽS
lijekovi za liječenje ovisnosti o opioidima (metadon i buprenorfin)
sredstva protiv vrtoglavice (betahistin i cinarizin)

Među tvari s djelovanjem na SŽS ubrajaju se i psihozomimetici, međutim, oni se ne smatraju lijekovima jer oni izazivaju stanje slično shizofreniji a to podrazumjeva halucinacije, paranoju, sumanute ideje itd. S obzirom na činjenicu da se većina njih zlorabi kao sredstva ovisnosti i s obzirom na njihovu važnost u eksperimentalnoj farmakologiji oni će također biti obrađeni, kao i neka druga sredstva ovisnosti