PRIPRAVCI ZA LIJEČENJE BOLESTI KOSTIJU

U skupini lijekova za liječenje bolesti kostiju nalaze se bisfosfanati, lijekovi koji se kostite za liječenje osteoporoze i za pomoć kod zaraštanja kostiju. Osim bisfosfonata u liječenju bolesti kostiju koriste se suplementi kalcija i vitamina D, a od nedavno su se pojavili i koštani morfogenetski proteini (BMP-2 i BMP-7), proteinski lijekovi koji puno obećavaju u poticanju bržeg zaraštanja slomljenih kostiju, te u terapiji osteoporoze.

Osteoporoza
Osteoporoza je česta metabolička bolest kostiju u kojoj dolazi do smanjenja gustoće kostiju - čvrstoća kosti se smanjuje i kosti postaju vrlo podložne lomljenju. Ova bolest najčešće pogađa žene iza menopauze. Stanje koje prethodi osteoporozi naziva se osteopenija koja podrazumjeva smanjenu koštanu gustoću. Ukoliko se ne liječi vodi u osteoporozu.
Treba reći da još uvijek ima dosta prijepora oko toga jel osteoporoza bolest ili nije. Naime, ključni razlog nastanka osteoproze jest gubitak spolnih hormona (menopauza) što je zapravo normalno stanje. Iz toga proizilazi da bi i osteoporoza trebala biti normalno stanje, koje, stoga ne treba smatrati bolešću nego normalnim dijelom starosti. Međutim, zadaća medicine nije samo liječenje bolesti, nego i unaprijeđenje kvalitete života, pogotovo u starijoj životnoj dobi. Osim toga, liječenjem osteoporoze smanjuje se rizik opasnih prijeloma, dakle, sprječavaju se slučajevi traumatskih bolesti.
U osteoporozi dolazi do smanjenja količine mineralne komponente kostiju (kalcijev fosfat) pri čemu se mreža mineralnog tkiva razrijeđuje, a prazni prostori postaju sve veći i veći. To je kao kad bi iz nosivog zida neke zgrade nestajale cigle i na njihovom mjestu ostajale praznine - jasno je da takav nosivi zid sve teže može "nositi" konstrukciju zgrade, pa i slabiji potres može srušiti takvu zgradu. Također, vanjski dio kosti koji je inače puno gušći od unutarnjeg dijelan i vrlo važan za čvrstoću kostiju stanjuje se.
Kosti koje su najpodložnije osteoporozi jesu lumbalni kralješci, kosti kuka i ruke. Osteoporozna kost vrlo lako puca, pa padovi koji inače ne dovode do loma kostiju ipak uzrokuju lom. Tako slomljena kost jako sporo zarasta, a pošto su oboljele osobe skoro isključivo starije životne dobi često se zna dogoditi da slomljena nikada do kraja života unesrećene osobe ne zaraste dovoljno. Osim toga, osobe koje pate od osteoporoze vrlo često završavaju u invalidskim kolicima. Napredovanje osteoporoze očituje se i u smanjivanju visine oboljele osobe jer počinje se događati progresivni kolaps kralježnice. Kolaps kralježnice u osteoporozi vodi u kronične boli, karakteristično iskrivljenje osobe u uspravnom položaju. Lomovi dugih kosti dugoročno vode u invalidnost i često zahtjevaju kirurške operacije. Najozbiljnija komplikacija jest lom kuka.
Osteoporoza se javlja ponajviše u starijih žena iza menopauze, ali može se javiti i kod starijih muškaraca. Pri tome je jasno da ključnu ulogu u razvoju osteoporoze ima gubitak spolnih hormona - estrogena i testosterona.
Faktori rizika jesu genetička predispozicija, česti lomovi kostiju, ženski spol, visoka životna dob, bijela rasa, demencija, a također i pušenje, kozumacija gaziranih pića koje sadržavaju fosfornu kiselinu (Coca Cola!), preniska tjelesna težina, nedostatak estrogena, rana menopauza (prije 45 godine života), rano obostranično uklanjanje jajnika, slab unos kalcija iz hrane, alkoholizam i nedostatna tjelesna aktivnost. Osim toga, neki lijekovi poput kortikosteroida, mogu pojačati izglede da dođe do demineralizacija kostiju. Hipertireoza (pojačano lučenje hormona štitne žlijezde) pojačat će izglede da dođe do osteoporoze. Osim toga, manjak vitamina D i kalcija vjerojatno je važan faktor rizika razvoja osteoporoze. Također, brojne bolesti mogu biti faktor rizika razvoja osteoporoze.
Mehanizam nastanka svih slučajeva osteoporoze jest neravnoteža u izgradnji i razgradni mineralnog koštanog matriksa. Naime, iako se to na prvi pogled ne čini, koštano tkivo je vrlo dinamično tkivo - u kostima se nalaze dvije vrste koštanih stanica, osteoklasi i osteoblasti. Osteoblasti vrše izgradnju kostiju i u koštani matriks ugrađuju mineralne tvari, povećavajući gustoću kostiju. Osteoklasti, pak, razgrađuju mineralni matriks i smižavaju gustoću kostiju. Pojačana aktivnost osteoblasta snižava koncentraciju kalcija u krvi, dok osteoklasti povećavaju koncetraciju kalcija u krvi. Stalna izgradnja i razgradnja kostiju normalno je fiziološko stanje, dio metabolizma kalcija u organizmu. Pošto kosti predstvaljaju rezervu kacija u kostima aktivnost osteoklasta dovest će, u slučaju hipokalcijemije, do normalizacije koncentracije kalcija u kostima.
Kosti se stalno pregrađuju i prilagođavaju fizičkom stresu. Zbog toga osobe koje obavljaju teške fizičke poslove ili se bave sportom imaju gušće kosti, dok osobe koje se ne kreću dovoljno, ili su prisiljene duže vrijem mirovati (bolesnici koji duže vrijeme leže u krevetu) ili astonauti koji borave u bestežinskom stanju gube koštani matriks i njihove kosti gube čvrstoću.
Gustoća kostiju raste od rođenja, a važni faktori jest dobra prehrana i puno fizičke aktivnosti tijekom adolescentske dobi. Kosti su najgušće između 25-te i 35-te godine života. Ukoliko je u tom razdoblju života kost manje gusta (zbog tjelesne neaktivnosti, prehrane slabe mijekom i mliječnim proizvodima te zbog pušenja i konzumacije pića tipa Coca Cola) tada je vjerojatnost osteoporoze u starijoj dobi vrlo velika.
Na ravnozežu između osteoklasta i osteoblasta jako utječu nutricijski i hormonski faktori. Za izgradnju kostiju jako su bitni kalcij i vitamin D, pa ako njih mena u dovoljnim količinama izgradnja kostiju je slabija. Aktivnost osteoklasta i demineralizaciju kostiju potiču paratiroidni hormon i kortikosteroidi, a aktivnost osteoblasta i mineralizaciju kostiju potiču kalcitonin, te spolni hormoni estrogen i testosteron.
Tjelesna aktivnost ima dvojaku ulogu - tjelesna aktivnost tijekom cijelog života smanjuje rizik osteoporoze. Pogotovo je bitna tjelesna aktivnost tijekom adolescentske dobi, jer se tada izgrađuje maksimalna gustoća kostiju od koje će u kasnim godinama života ovisiti (ne)sklonost osteoporozi. S druge strane, pretjerana tjelesna aktivnost ponekad može biti negativna - primjerice, poznato je da su mnogi maratonci u kasnijim godinama života dobili tešku osteoporozu.
Liječenje osteoporoze je vrlo težak zadatak. Uz dopunu prehrane suplementima kalcija (najbolji oblik jest kalcijev citrat) i vitaminom D, lijekovi koji se kortiste jesu bisfosfonati, kalcitonin i stroncijev ranelat. Hormonalna terapija osteoporoze podrazumjeva kod žena upotrebu hormonskog nadomjesnog liječenja estrogenima ili selektivnog modulatora estrogenih receptora raloksifena, a kod muškaraca se stanje može poboljšati hormonskom nadomjesno terapijom testosteronom ili anaboličkim steroidima. Kod žena postoji mogućnost kombinranja bisfosfonata i hormonske terapije. Dosadašnja iskustva pokazuju sinergijski učinak ove kombinacije.

Pagetova bolest
Pagetova bolest još se naziva osteodistrofija ili osteitis deformans, a u pitanju je kronična bolest koja rezultira povećanim i deformiranim kostima. Karakterizirana je intenzivnom i nekontroliranom pregradnjom koštanog tkiva, što uzrokuje slabost kostiju, bolove u kostima, artritis, deformitete i lomove kostiju. Uzrok Pagetove bolesti nejasan je, a može biti uzrokovan virusnom infekcijom. Također, vjerojatno je važan i nasljedni faktor jer se ona često javlja u više članova iste familije. Samo bolest je teško dijagnosticirati i često se pogrešno zamjenjuje s artritisom. Bolest sporo napreduje a može se zakomplicirati razvitkom artritisa, gubljenjem sluha, srčanim, bubrežnim i neurološkim komplikacijama, a ekstremno rijetka komplikacija je osteogeni sarkom, oblik raka kostiju. Pagetova bolest se liječi blokadom aktivnosti osteoklasta - kalcitoninom ili bisfosfonatima.

Registar lijekova u RH, 2006:

M05       Pripravci za liječenje bolesti kostiju
M05B     Pripravci s učinkom na strukturu kostiju i mineralizaciju
M05BA   Bisfosfonati
              pamidronatna kiselina - Aredia
              alendronatna kiselina – Aledor, Fosamax, Fosamax T
              etidronska kiselina - Pleostat
              klodronska kiselina -  Bonefos
              risedronska kiselina - Actonel
              zoledronatna kiselina - Zometa

Bisfosfonati
Bisfosfonati su lijekovi koji koče aktivnost osteoklasta i time blokiraju razgradnju kostiju. Kako je dinamika mineralizacije kostiju uvjetovana ravnotežom aktivnosti osteoblasta i osteoklasta, blokiranjem aktivnosti osteoklasta dominira aktivnost osteoblasta koji izgrađuju kosti, pa je stoga matriks kosti više izgrađuje nego razgrađuje.
Kemijski gledajući bisfosfonati su organski derivati fosforne kiseline koji sadržavaju dvije fosfatne skupine vezane za jedan isti ukljukov atom. Na isti uggljikov atom vezane su dvije različite organske skupine R1 i R2. R1. Skupina R2 je obično duža i određuje kemijska svojstva, način djelovanja i jakost bisfosfonata kao lijeka. determines the chemical properties, the mode of action and the strength of bisphosphonate drugs. Slupina R1, pak nešto je manja i određuje farmakokinetiku lijeka (promet u organizmu). Zbog takve kemijske strukture ti spojevi nakupljaju se u koštanom tkivu. Koriste se za liječenje i prevenciju osteoporoze, Pagetove bolesti kostiju, protiv metastaza raka kostiju, multiplog mijeloma, te za poticanje bržeg zaraštanja kostiju nakon prijeloma.
Primjenjuju se u oralno (tablete), a nakon apsorpcije 50% bisfosfonata se izlučuje iz organizma dok 50% završava u koštanom tkivu.
Razlikujemo dvije vrste bisfosfonata - nedušičnu skupinu bisfosfonata koji u svojoj strukturi ne sadržavaju dušik i dušičnu skupinu (aminobisfosfonati) čiji članovi u svojoj strukturu sadržavaju dušik.
U nedušičnu skupinu spadaju etidronat, klodronat i tiludronat, a u dušičnu skupinu spadaju pamidronat, neridronat, olpadronat, alendronat, ibandronat, risedronat i najnoviji zoledronat. Temeljnim bisfosfonatom smatra se etidronat čija jakost se smatra jediničnom jakosti blokiranja aktivnosti bisfosfonatom. Primjerice, aktivnost klodronata ima jakost 10, pamidronat 100, najčešće upotrebljavani alendronat ima jakost 500, noviji risedronat 2000, a najnoviji zoledronat čak 10 000! To znači da zoledronat 10 000 puta jače blokira aktivnost osteoklasta nego temeljni etidronat. Dušična i nedušična skupina osim po strukturi razlikuju se i po mehanizmu djelovanja na osteoklaste.
Kada stigne u koštano tkivo osteoklasti "progutaju" molekule bisfosfonata. Nedušični bisfosfonati se u osteoklastima metaboliziraju u spoj koji djeluje kao antagonist ATP-a, energijske molekule stanice. Zbog toga osteoklast ulazi u programiranu staničnu smrt (apoptozu) i umire. Time se smanjuje broj osteoklasta i počinje dominirati pozitivni učinak osteoblasta. S druge strane, dušični bisfosfonati imaju puno kompliciraniji mehanizma djelovanja Oni sliče piridoksal fosfatu i djeluju kao njegovi antagonisti. Zbog toga dolazi do blokade sinteze spojeva farnezola and geranilgeraniola i posljedične blokade funkcije citoskeleta zbog čega se osteoklasti ne mogu vezati za minerani dio kosti. Time njihova funkcija prestaje i onu ulaze u apoptozu. Konačni učinak jest dominiranje aktivnosti osteoblasta nad oslabljelom funkcijom osteoklasta i pojačane izgradnje koštane mase.
Da bi bisfosfonati pokazali učinak popravljanja kliničkog stanja kod osteoporoze neophodno ih je uzimati niz mjeseci.

Alendronatna kiselina
Alendronatna kiselina ili alendronat jest najčešće propisivani bisfosfonat za prevenciju i liječenje osteoporoze. Spada u dušičnu skupinu bisfosfonata i koristi se za liječnje osteoporoze i prevenciju prijeloma kostiju, uglavnom u žena u menopauzi. Alendronat se najprije koristio u dozi od 10 mg koja se primjenjuje svaki dan. Međutim, alendronat, kao i svi ostali bisfosfonati ima izrazitu nuspojavu da izaziva vrijed jednaka, želuca i dvanaesnika, bol u trbuhu, dispepsiju, otežano gutanje i nadutost trbuha. Zbog toga pacijentice su jako loše podnosile svakodnevno uzimanje alendronata, pa je razvijen poseban oblik s 70 mg koji se uzima u obliku tablete jednom tjedno. Takav oblik pacijenti lakše podnose, ali ipak ostaju probavne nuspojave. Neovisno o dozi, alendronat ima poseban režim uzimanja - mora se uzimati ujutro prije prvog obroka, s puno vode i nakon uzimanja 30 minuta se ne smije leći. Ovakav režim smanjuje vrjerojatnost javljanja probavnih nuspojava. Pacijenti s bubrežnim oštećenjem trebali bi uzimati ovaj lijek s oprezom. S obzirom na to da je alendronat organodifosforna kiselina, on reagira s kalcijem pa se stoga suplementi s kalcijem ili antacidi ne smiju koristiti istodobno s alendronatom, već u različiti vrijeme.
Registrirani u RH za 2006: Fosamax (MERCK SHARP&DOHME), Fosamax T (MERCK SHARP&DOHME), Alendor (PLIVA)

Klodronska kiselina
Klodronska kiselina (klodronat) je nedušični bisfosfonat. Deset puta jače koči aktivnost osteoklasta od temeljnog bisfosfonata etidronata. Koristi se za liječenje hiperkalcemije i za liječenje osteolize uslijed raka kostiju. Naime, klodronat specifično ulazi u osteoklaste i dovodi do blokade ATP-a energijske molekule stanice. Zbog toga osteoklasti ostaju bez energije, što pogoduje njihovom ulasku u apoptozu, programiranu staničnu smrt. Smanjenje broja osteoklasta smanjuje se razgradnja kostiju i otpuštanje kalcija um krv. Time se ublažava stanje hiperkalcemije, pojačane koncentracije kalcija u krvi. Također, uz pomoć klodronata spriječeva se osteoliza maligno promijenjenim osteoklastima. Klodronat se koristi u obliku infuzije i kapsula. Može izazvati oštećenje bubrega, ap se bubrežni bolesnici moraju pomno promatrati. Klodronat može izazvati nuspojave kao što su su gastrointestinalne smetnje - mučnina, povraćanje i proljev. Kada se klodronat uzima oralno, mogu se javiti i kod 10 % bolesnika.
Registrirani u RH za 2006: Bonefos (SCHERING AG)

Risedronska kiselina
Risedronska kiselina (risedronat) noviji je dušični bisfosfonat (aminobisfosfonat), čija je jakost blokade razgradnje koštane mase četiri puta veća od klasičnog alendronata. Koristi se za liječenje uznapredovale osteoporoze i težih oblika osteoporoze, a zbog vrlo jake blokade razgradnje kostiju koristi se i za liječenje Pagetove bolesti. Dolazi u obliku tableta , a kao i alendronat, postoje oblici koji se uzimaju jednom mjesečno (35 mg za prevenciju i liječenje osteoporoze), dok se za liječenje Pagetove bolesti uzima 30 mg risedronata jednom u dva mjeseca. Ovaj lijek ne bi smjeli uzimati pacijenti kojima je bubrežna funkcija znatnije poremećena (klirens kreatinina niži do 30 mL/min). Kao i ostali bisfosfonati i ovaj lijek izaziva teške ulceracije probavnog trakta, stoga i za njega važi isto pravilo kod uzimanja kao i kod alendronata: mora se uzimati ujutro prije prvog obroka, s puno vode i nakon uzimanja 30 minuta se ne smije leći.
Registrirani u RH za 2006: Actonel (AVENTIS)

Zoledronska kiselina
Zoledronska kiselina (zoledronat) je najnoviji bisfosfonat. Dolazi u obliku infuzijske otopine, a koristi se za liječenje za liječenje maligne hiperkalcijemije, za prevenciju skeletalnih incidenata (prijelomi i sl.) u pacijenata s metastazama tumora prostate, pluća, dojke, bubrega i multiplog mijeloma u kostima. Također, u svijetu se koristi i za liječenje Pagetove bolesti. Zoledronska kiselina je najjači poznati bisfosfonat - čak 10 000 puta je jača od temeljnog bisfosfonata etidronata, stoga je jedini pravi izbor kada su u pitanju koštane metastaze raznih tumora. Jednokratna 15 minutna intravenska infuzija zoledronske kiseline pokazala se boljom opcijom za liječenje od oralnog bisfosfonata klodronata - učinkovitost je bolja, brži je nastup djelovanja, s dužom remisijom bolesti. Temelj njegove bolje djelotvornosti jest jednistvena kemijska struktura i intravenska primjena. Blokira i osteoklastičnu i osteoblastičnu aktivnost. Čak se smatra da zoledronatna kiselina ima i izravno protutumorsko djelovanje na tumorske stanice. Zoledronska kiselina se u kliničkim pokusima pokazala sigurnim i podnošljivim lijekom. Za razliku od nje, oralni bisfosfonati zahtjevaju svakodnevnu primjenu tijekom dva mjeseca i poseban režim uzimanja. Osim toga, oralna primjena bisfosfonata povezana je s probavnim tegobama, što kod pacijenata uzrokuje lošu suradnju u liječenju, dok kod zoledronatna to nije slučaj. Zoledronatna kiselina se primjenjuje jednom mjesečno.
Registrirani u RH za 2006: Zometa (NOVARTIS)