NESTEROIDNI ANTIREUMATICI (NSAR)

Reumatske bolesti uzrokuju pojavu koja je vrlo česta i uobičajna kod brojnih bolesti a naziva se upala (eng. inflamation). Upala je reakcija tkiva na oštećenje ili podražaj koji može biti mehaničko, kemijsko, radiološko, mikrobiološko i imunološko i dr. Pri tome upala je patološki proces kojim tkivo reagira na podražaj. Karakteristični simptomi upale jesu bol, crvenilo, otok i zagrijanost tkiva (dolor, rubor, tumor i calor). Iako u principu ima protektivni karakter, upala može oštetiti tkivo. Pogotovo u slučajevima kada je upala nepotrebna reakcija na krivi, autoimuni disbalans, poput reumatskih bolesti.
U upali sudjeluju brojni elementi, a jedni od najvažnijih su medijatori upale - tvari koji potiču i pojačavaju upalu. U medijatore upale spadaju eikosanidi (derivati arahidonske kiseline) i to prostaglandini, tromboksan i leukotrieni. Oni se nazivaju još i tkivni hormoni a u tkivima izazivaju različite reakcije koje karakteriziraju bol, otok, crvenilo i povišena temperatura tkiva. Važno je naglasiti da se oni ne javljaju samo tijekom upala nego i tijekom normalnih fizioloških funkcija. Primjerice, tromboksan (TXA2) potiče zgrušavanje krvi, prostaciklin (PGI2) spriječava iritaciju želuca želučanom kiselinom itd.
Od arahidonske kiseline, sastavnog dijela stanične membrane nastaju (uz pomoć enzima cikloksigenaze I i ciklooksigenaze II) naprije prostaglandini PGG2 i PGH2, a od njih prostaciklin (PGI2), prostaglandin E2, prostaglandin F2. Jedan krak biosinteze vodi prema tromboksanu A2 i tromboksanu B2. S druge strane, iz arahidonske kiseline, posredstvom enzima lipoksigenaze nastaje 5-hidroperoksiarahidonska kiselina (5-HPETE) iz koje se stvaraju leukotrieni (LT).
Naziv prostaglansini dolazi od imena žlijede prostate, jer su tamo najprije nađeni, a naziv leukotrieni od pojma leukociti.
Brojni prostaglandini nastaju u normalnim, zdravim uvjetima i imaju sasvim normalno fiziološko djelovanje. Primjerice, prostaciklini blokiraju sekreciju želučane kiseline uzrokovane hravom, histaminom ili gastrinom i djeluju citoprotektivno na sluznicu želuca. Tromboksan izaziva agregaciju trombocita i vazokonstrikciju, dok prostaciklin ima ubrnuto djelovanje.
Ipak, za upalno djelovanje nabitniji su prostaglandini PGE i PGF. Pod njihovim utjecajem dolazi do povišenja tjelesne temperature. Oni također senzibiliziraju završetke živaca, što uzrokuje bol, glavni i najneugodniji simptom svih upala i reumatskih bolesti.
Protuupalno djelovanje nesteroidnih antireuamtika (NSAR) temelji se na blokadi ciklooksigenaze, ključnog enzima u sintezi prostaglandina. Postoje dvije ciklooksigenaze - ciklooksigenaza -1 (COX-1) i ciklooksigenaza-2 (COX-2).
Ciklooksigenaza-1 sintetizira prostaglandine koji su potrebni za normalne fiziološke funkcije organizma, dok ciklooksigenaza-2 (COX-2) normalno nije prisutna u organizmu, ali se javlja pri upalnim procesima i sudjeluje u sintezi patoloških prostaglandina koji potiču i pojačavaju upalu. Stoga je očito da ćemo blokadom COX-2 zaustaviti upale.
Problem je u tome da većina NSAR blokira i COX-1, a ne samo COX-2 što znači da takvi lijekovi blokiraju sintezu svih prostaglandina i normalne fiziološke funkcije, a također ostavljaju želudac bez zaštite prostaciklina pa se javlja nuspojava bola i krvarenja u želucu. Samo jedna skupina NSAR blokira samo COX-2, a to su koksibi, pa stoga njih zovemo selektivni COX-2 inhibitori, doks su svi ostali neselektivni NSAR.
Ukuno gledajući NSAR imaju slijedeće učinke:
protuupalno (antiinflamatorno)
antireumatsko
antipiretsko (snižavaju-normaliziraju povišenu tjelesnu temperaturu)
analgetsko (ublažavaju bolove)

Po kemijskoj strukturi NSAR dijelimo na :
derivate octene kiseline i srodni spojevi - diklofenak, sulindak, alklofenak, indometacin, acemetacin, tolmetin, lonazolak i dr.
oksikame - piroksikam, meloksikam, tenoksikam, lornoksikam i droksikam
fenamate - mefenaminska, tolfenaminska, flufenaminska i meklofenaminska kiselina
derivate propionske kiseline - ibuprofen, ketoprofen, naproksen, fenoprofen, flurbiprofen, tiaprofenska kiselina, alminoprofen i dr;
koksibe - rofekoksib, celekoksib, valdekoksib i parekoksib

Derivati propionske kiseline, za razliku od ostalih NSAR, imaju nešto slabije izraženo antireumatsko djelovanje.
Osim ovih lijekova COX-1 i COX-2 blokiraju i neki drugi lijekovi koji ne spadaju u skupinu NSAR jer imaju pretežno analgetsko i antipiretsko djelovanje, spadaju u skupinu lijekova s djelovanjem na živčani sustav i nazivamo ih analgoantipiretici a to su:
salicilati - acetilsalicilna kiselina, diflunisal, salsalat, benorilat
derivati pirazolona - propifenazon, metamizol, fenazon, aminofenazon, fenilbutazon, oksifenbutazon i dr.
anilidi - paracetamol
Svi NSAR osim koksiba su neselektivni i blokiraju i COX-1 i COX-2 stoga imaju mnogo nuspojava. Koksibi (rofekoksib, celekoksib, valdekoksib i parekoksib) jesu novi lijekovi koji selektivno i snažno blokiraju samo COX-2 stoga su sigurniji za pacijente s želučanim ulkusom. Problem je taj što je dokazano da povećavaju opasnost od kardiovaskularnih nuspojava (srčani udar), a osim toga, dosta su skuplji u odnosu na ostale NSAR.
Mnogo pripravaka NSAR dolazi u obliku čepića. To je zato što se na taj način smanjuju nuspojave u želucu, a također, jetra se štiti od lošeg djelovanja te produžen je i poboljšan učinak.

Registar lijekova u RH, 2006.

M01A     Nesteroidni pripravci
M01AB          Derivati octene kiseline i srodni derivati
                     diklofenak – Diklofenak, Voltaren, Naklofen, Naklofen duo
                     indometacin – Indometacin
                     diklofenak + orfenadrin – Neodolpasse
M01AC          Oksikami
                     meloksikam – Movalis
                     piroksikam – Lubor, Erazon
                     tenoksikam – Artrocam
M01AE          Derivati propionske kiseline
                     ibuprofen – Ibuprofen, Neofen, Brufen, Dalsy
                     ketoprofen – Knavon, Ketonal
                     naproksen – Nalgesin
M01AX          Ostali nesteroidni pripravci
                     nimesulid – Aulin
M01AH          Koksibi
                     celekoksib – Celebrex

Diklofenak
Diklofenak jest derivat octene kiseline. Dolazi u obliku dražeja, tableta i čepića. U manjim dozama (50 mg) koristi se uglavnom za uklanjanje bolova (ozljede, zubobolja, glavobolja, menstrualni bolovi i sl.) i za ublažavanje upale i boli kod izvanzglobnog reumatizma, a također može poslužiti i za snižavanje povišene tjelesne temperature. U većim dozama koristi se za ublažavanje simptoma reumatoidnog artritisa, osteoartroze, ankiloznog spondilitisa, akutnog napadaja gihta i dr. Osim toga u većim dozama je pogodan ublažavanje bolova u posttraumatskih bolova. On ima jače antireumatsko djelovanje od derivata propionske kiseline.
Diklofenak može doći u obliku natrijeve ili kalijeve soli. Te dvije soli imaju različite topljivosti, kalijev diklofenak je topljiviji od natrijevog diklofenaka, pa je se učinak lijekova s kalijevom soli diklofenaka javlja brže nego pripravaka s kalijevim diklofenakom. Pošto dolazi i u obliku
Diklofenak je jedan od najpopularnijih nesteroidnih antireumatika i njegova potrošnja je izuzetno velika. Ali treba reći da diklofenak ipak nije bezazlen. Njegovo korištenje tijekom trudnoće nije dopušteno, pogotovo u zadnjem trimestru trudnoće. Nadalje, diklofenak, kao i svi neselektivni NSAR može prouzročiti krvarenje i ulceracije u želucu, pa ukoliko pacijent pati od ulkusnih bolesti tada se takav lijek ne preporuča. Dulje od 2 mjeseca ga ne treba uzimati zbog opasnosti od oštećenja jetre i bubrega. Pacijenti s oštećenjem jetre ili bubrega moraju biti jako oprezni ukoliko uzimaju ovaj lijek.
Registrirani u RH za 2006: Diklofenak (FARMAL), Voltaren (NOVARTIS/PLIVA), Naklofen i Naklofen duo (KRKA)

Indometacin
Indometacin također pripada skupini derivata octene kiseline a za razliku od diklofenaka ima jako izražen protuupalni i antireumatski učinak te se uglavnom koristi kod tih bolesti a ne za umirenje bolova i skidanje visoke temperature. Veliki problem je taj što izaziva brojne nuspojave - velika je vjerojatnost stvaranja ulceracija i krvarenja u želucu, česta je i glavobolja koja potječe od moždanog edema, može doći do oštećenja bubrega, jetre, krvne slike, a može izazvati i zadržavanje vode i soli u bubregu što podiže krvni tlak. Nadalje, indometacin može izazvati halucinacije ili pogoršati depresiju. Sve u svemu, podnošljivost i sigurnost primjene indometacina, manja je nego u većine ostalih NSAR. Indometacin se obično primjenjuje u obliku kapsula, ali kod pacijenata s želučanim ili jetrenim bolestima pametnije je koristiti indometacin u obliku čepića. Upotrebljava se u liječenju upalnih reumatskih bolesti, posebice onih koje ne reagiraju na ostale nesteroidne protuupalne lijekove: reumatoidni artritis, spondilartritisi (ankilozantni spondilitis, psorijatični artritis) degenerativnih bolesti zglobova kao što je osteoartroza,
Također, indometacin se koristi za liječenje akutnog uričkog artritisa, pseudogihta, izvanzglobnog reumatizma poput burzitisa, kapsulitisa, tendinitisa, tendosinovitisa, sinovitisa i humeroskapularnog periartritisa.
Registrirani u RH za 2006: Indometacin (BELUPO)

Piroksikam
Spada u skupinu oksikama. Posjeduje vrlo izraženo protuupalno djelovanje kao i indometacin, dok je po analgoantipiretskom učinku sličan acetilsalicilnoj kiselini. Stoga se koristi za brojne reumatske bolesti, posebice onih koje ne reagiraju na ostale nesteroidne protuupalne lijekove: reumatoidni artritis, spondilartritisi (ankilozantni spondilitis, psorijatični artritis, osteoartroza, akutni urički artritis, pseudogiht, burzitis, kapsulitis, tendinitis, tendosinovitis, sinovitis i dr.) i vrlo je učinkovit u liječenju istih, puno bolje nego većina drugih NSAR. Nuspojave kod piroksikama blaže su nego kod indometacina (uglavnom se javljaju gastrointestinalne nuspojave, ali piroksikam može djelovati i na središnji živčani sustav) a i sigurniji je za dugotrajno liječenje od indometacina. Uzima se samo jednom dnevno (10-30 mg), a dolazi u obliku kapsula, injekcija i čepića.
Registrirani u RH za 2006: Lubor (BELUPO), Erazon (KRKA)

Ibuprofen
Derivat je propionske kiseline i bio je prvi lijek te skupine koji se pojavio u svijetu (otkriven je 1969. godine), može se smatrati arhetipom propionskih NSAR-ova. Danas spada u najkorištenije lijekove, a diljem svijeta dostupan je i kao bezreceptni lijek. Po svojim učincima vrlo je sličan acetilsalicilnoj kiselini (umirenje bolova i snižavanje tjelesne temperature) a koristi se i za liječenje reumatskih bolesti. Kao i diklofenak izbjegava se ukoliko pacijent pati od ulkusa želuca, bolesti jetre ili bubrega ili astme. Također, trudnice ne bi smjele koristiti ibuprofen ukoliko za to ne postoje izrazite potrebe. Dolazi u obliku tableta, sirupa i dražeja, a koristi se u dozama od 600 do 1200 mg podjeljeno u tri ili četiri doze tijekom dana.
Ibuprofen mogu koristiti i djeca. Za djecu se preporučuje doza od 20 mg/kg/dan u podijeljenim dozama; u slučaju juvenilnog reumatoidnog artritisa, ako je to potrebno, i do 40 mg/kg/dan. Djeca lakša od 30 kg smiju dobiti najviše 500 mg ibuprofena dnevno. Za primjenu u dječjoj dobiprikladan je ibuprofen u obliku sirupa.
Što se tiče nuspojava najčešće se mogu javiti želučane nuspojave (ulceracije i krvarenje želuca), li i neke druge rijeđe nuspojave, poput nuspojava središnjeg živanog sustava (glavobolja, vrtoglavica, nesanica, uzbuđenje, razdražljivost, umor) i drugih nuspojava (povraćanje, vrućica, ukočenost vrata i pomućenje svijesti). Valja istaći da ibuprofen, iako je silno korišteni lijek, također nije sasvim bezazlen. Dugotrajno korištenje ibuprofena može dovesti do ozbiljnijeg oštećenja jetre ili bubrega.
U lipnju 2005. godine pojavila se britanska studija koje je upućivala da ibuprofen, poput koksiba, možda povećava rizik srčanog udara. Iako se tada digla velika bura, studija je bila manjkava i nije neprijeporno dokazala svoje tvrdnje.
Registrirani u RH za 2006: Ibuprofen (BELUPO), Neofen (BELUPO), Brufen (ABBOTT), Dalsy (ABBOTT)

Ketoprofen
Ketoprofen je po svojim svojstvima iznimno sličan ibuprofenu. Također, i strukture molekula tih lijekova su iznimno slične. Ima dobro protuupalno i analgetsko djelovanje, pogotovo kod reumatskih bolesti (reumatoidni artritis, ankilozirajući spondilitis, psorijatični artritis, reaktivni artritisi, giht, pseudogiht, osteoartroza, tendinitis, bursitis, kapsulitis ramena i dr.). Također, može se koristiti kod raznih bolnih stanja (postoperativna bol, bolna mjesečnica, bol kod koštanih metastaza, bol poslije ozljeda i dr.).
Za njega važe iste mjere opreza kao i kod ibuprofena. Kao i kod svakog dugotrajnog liječenja nesteroidnim antireumaticima, osobito kod starijih bolesnika, i kod liječenja ketoprofenom treba kontrolirati krvnu sliku te funkciju jetre i bubrega. Doziranje lijeka mora se smanjiti kod bolesnika s poremećajima funkcije bubrega. Ne smiju ga uzimati bolesnici s aktivnim čirom želuca ili dvanaesnika, teškim poremećajima rada jetre i bubrega te bolesnici koji su skloni krvarenjima. Lijek ne smiju uzimati žene u trudnoći i tijekom dojenja, kao ni djeca. Uporaba čepića kontraindicirana je kod bolesnika s proktitisom. Važno je za naglasiti da na našem trižištu ne postoji pripravak ketoprofena koji bi se izdavao bez recepta.
Registrirani u RH za 2006: Knavon (BELUPO), Ketonal (LEK)

Naproksen
Naproksen je najjači NSAR propionske strukture. Djelovanje mu je vrlo analgetsko tako da je naproksen lijek prvog izbora kod brojnih vrlo bolnih stanja (bol u mišićima, kostima i zglobovima; bol poslije operacija i vađenja zuba; bol nakon ozljeda, uganuća i istegnuća; pri zubobolji i glavobolji. Pri ginekološkim bolestima smiruje bol i menstruacijske grčeve, bol zbog umetanja kontracepcijskoga uloška i druge boli. Pri infekcijskim bolestima koriste se kao dopuna specifičnom liječenju za smirivanje boli i upale te sniženje temperature.
Osim toga, koristi se i kao lijek za liječenje brojnih reumatskih bolesti.
Kao i drugi NSAR-ovi naproksen treba izbjegavati kod aktivnog ulkusa želuca i dvanaesnika, krvarenja iz probavnih organa, teške jetrenr, bubrežne i srčane insuficijencije te u zadnjih tri mjeseca trudnoće. Naproksen ne smiju koristiti djeca mlađa od jedne godine odnosno lakša od 13 kg. Nuspojave su slične kao kod ostalih NSAR-ova.
Registrirani u RH za 2006: Nalgesin (KRKA)

Koksibi
Koksibi su NSAR-i nove generacije i nove kemijske strukture. To su rofekoksib, celekoksib, valdekoksib i parekoksib. Za razliku od svih prethodnih NSAR-ova oni su inhibitori samo COX-2, enzima koji je odgovoran za produkciju medijatora upale, bolove i vrućicu. Na taj način je moguće blokirati upalne procese bez opasnosti od nuspojava zbog blokade COX-1 kao što je krvarenje iz želuca. Koriste se za ublažavanje bolova kod reumatoidnog artritisa i osteoartritisa. Suprotno uvriježenom mišljenju, koksibi nisu učinkovitiji u odnosu na ostale lijekove, ali jesu sigurniji za želudac. Međutim, predstavljaju znatnu opasnost za kardiovaskularni sustav.
U rujnu 2004. godine, rofekoksib je iznenada povučen sa tržišta. Naime, duže vrijeme se sumnjalo da rofekoksib može povećati rizik kardiovaskularnih bolesti poput infarkta srca. Osim toga, podrobne studije su pokazale da rofekoksib i slični koksibi nisu ništa učinkovitiji u liječenju reumatskih bolova od ostalih NSAR-ova. Jedna je studija na kraju pokazala da rofekoksib doista povećava rizik od kardiovaskularnih bolesti i to je bila inicijalna kapisla za povlačenje rofekoksiba. Nakon toga svi su ostali koksibi došli pod sumnju. U veljači 2005. objavljeno je da i celekoksib povećava vjerojatnost kardiovakularnih nuspojava, ali nije povučen sa tržišta. Par mjeseci kasnije povučen je i valdekoksib.
Jesu li koksibi doista morali biti povućeni sa tržišta. Bilo je govora i o vraćanju rofekoksiba na tržište. O tome se još vode brojne rasprave, ali jedno je sigurno - koksibi nisu preporučljivi za osobe lošijeg stanja srca i kardiovaskularnog sustava. Ali, za mlađe osobe zdravog srca i krvožilja koji zbog želučanih ulkusnih nuspojava ili bolesti ne mogu koristiti obične NSAR-ove koksibi jesu dobra opcija.
Registrirani u RH za 2006: Celebrex (PFIZER)