PRIPRAVCI ZA LIJEČENJE GIHTA

Giht (ulozi, podagra) jest specifični oblik kroničnog artritisa koji je izazvan poremećajem metabolizma mokraćne kiseline. To je bolest koja napada starije, genetski predisponirane osobe, a poznata je oduvijek. Možda najstariji poznati oblik artritisa, giht je opisao još Hipokrat u V. stoljeću prije Krista. Jedno je vrijeme, termin "giht" bio označavao sve oblike artritisa. Bio je poznat i kao "bolest kraljeva" zbog povezanosti gihta i bogate prehrane pune mesnih delicija i alkoholnih pića. Jasna veza između raskalašenog života i gihta bila je lako uočljiva. S obzirom da je uzrok gihta bio jako dugo nepoznat, nije čudo da su mnogi pacijenti koji su bolovali od gihta od svoje bolesti stvorili posebnu mitologiju. Naime, smatralo se da giht čuva od drugih, opasnijih bolesti, poput ludila. U XVIII stoljeću, giht je bio na vrhuncu svoje epidemiološke raširenosti, te se smatrao "znakom uzvišenosti i plemenitosti". Kao što je to zapisao stanoviti Lord Chesterfield, "giht je bolest gospode... dok je reumatizam bolest konjušara". Povezanost gihta i mokraćne kiseline bila je jasna još u XIX stoljeću, ali točni biokemijski mehanizmi nastajanja mokraćne kiseline u organizmu upoznati su tek 60-tih godina prošlog stoljeća, što je vodilo učinkovitoj terapiji gihta. Danas je, pak, giht oblik artritisa koji se najlakše liječi i kontrolira.
Giht karakteriziraju akutni napadi jake i nepodnošljive boli koja se naprije javlja u nožnim prstima. Takvi bolovi onemogućuju pokretljivost pacijenta. Uzrok gihta je u prekomjernom stvaranju urata, soli mokraćne kiseline.
Mokraćna je kiselina razgradni pordukt purinskih baza (adenina i guanina). Ukoliko je u organizmu povećana razgradnja tih baza tada nastaje prevelika količina mokraćne kiseline. Dolazid o povišenja njezine razine u krvi (hiperuricemija). Uzroci ovakvog stanja mogu biti defekti enzima metabolizma purinskih baza, pojačano razaranje stanica zbog radioterapije ili kemoterapije tumora, a također, i određena vrsta hrane, poput iznutrica, mogu biti uzrok povećanog stvaranja mokraćne kiseline. S druge strane, hiperuricemiju mogu izazvati i poremećaji izlučivanja mokraćne kiseline.
Mokraćna kiselina ima specifičan mehanizam izlučivanja. Najprije se u glomerulima bubrega filtrira, a zatim se reapsorpcijom dio mokraćne kiseline vraća u krv, a dio se mokraćne kiseline aktivno secernira iz krvi u mokraći. Tako od sve filtrirane mokraćne kiseline u urinu završi tek 10% mokraćne kiseline. Izlučivanje mokraćne kiseline iz krvi u mokraću može biti poremećeno zbog bubrežnih bolesti ili zbog lijekova koji blokiraju izlučivanje urata (neki diuretici, acetilsalicilna kiselina, pirazinamid, nikotinska kiselina i alkohol) te može doći do hiperuricemije. Upravo iz razloga što acetilasalicilna kiselina diže razinu urata u krvi osobe koje pate od gihta ne smiju uzimati pripravke s acetilsalicilnom kiselinom.
Ukoliko razina urata u krvi dostigne vrijednosti dva do tri puta veće od normale počinje kristalizacija urata u sićišne kristaliće. Ta kristalizacija se događa u zglobovima i to ponajprije i ponajviše u zglobovima nožnog palca. Talozi sićušnih mikrokristala mokraćne kiseline nazivaju se tofi.
Već malene količine kristalića urata u zglobovima izazivaju jaku upalnu rekaciju, praćenu bolovima i oteknućem zglobova. Naime, leukociti dolaze u područje kristalizacije urata i pokušavaju fagocitirati kristaliće, misleći da je u pitanju strano tijelo. Fagocitoza povećava koncentraciju mliječne kiseline što još više potiče kristalizaciju urata. Upalna reakcije dovodi do izrazite boli i svih smptoma gihta.
Iako se često pogrešno smatra da je giht samo bolest zglobova, to čnije tako. Giht je, naime, bolest cijelog organizma. Pacijenti koji boluju od gihta često pate i od povišenog krvnog tlaka, poremećaja metabolizma šećera i kolesterola, rane ateroskleroze te oštećenja jetre i bubrega. Giht se javlja u oko 0,25% populacije Europe i Sjeverne Amerike.
Kod gihta razlikujemo akutni giht i kronični giht. Kod kroničnog gihta intenzitet napadaja je slabiji, ali potpuni prestanak simptoma se rijetko događa. Tofi se obično nakupljaju u ušima, šakama i stopalima.
U terapiji gihta važno je pridržavati se dijeteskih mjera - smanjiti unošenje hrane bogate purinima (meso, iznutrice), apstinirati od alkoholnih pića te unositi velike količine tekućine tako da dnevni volumen mokraće bude veći od 2 litre, kako bi se mokraćna kiselina što temeljitije izlučivala iz organizma.
U liječenju gihta razlikujemo lijekove koji se koriste za prevenciju gihta i lijekove za olakšanje boli kod akutnog napada gihta kada do njega već dođe.

Za prevenciju se koriste
urikozurici koji potiču izlučivanje mokraćne kiseline (probenecid, sulfinpirazon i benzbromaron) urikostatici koji blokiraju produkciju mokraćne kiseline iz urata (alopurinol)

Za liječenje akutnog napada gihta mogu se koristiti:
nesteroidni antireumatici (NSAR)
kolhicin

Registar lijekova u RH, 2006:

M04        Pripravci za liječenje uloga (gihta)
M04A      Pripravci za liječenje uloga (gihta)
M04AA    Pripravci koji inhibiraju stvaranje uričke kiseline
               alopurinol - Alopurinol

Alopurinol
Alopurinol je urikostatik koji se koristi za blokadu stvaranja mokraćne kiseline iz purinskih baza. On je purinske strukture i sličan je hipoksantinu. Zbog toga se može vezati za aktivno mjesto enzima ksantin oksidaze i blokirati je. Ksantin oksidaza je enzim koji oksidira hipoksanitin (nastaje razgradnjom adenina i guanina) najprije u ksantin, a zatim u konačni razgradni produkt purina - mokraćnu kiselinu. Blokadom ksantin oksidaze onemogućeno je stvaranje mokraćne kiseline. Zbog toga se u organizmu hipoksantin počinje gomilati, ali on je puno topljiviji od mokraćne kiseline i stoga se lako uklanja putem bubrega. Ksantin oksidaza također metabolizira i sam alopurinol u oksipurinol, međutim oksipurinol također blokira rad ksantin oksidaze što čini alopurinol i dalje učinkovitim. Osim toga, alopurinol blokira ne samo razgradnju purina nego i sintezu purina, pa je to i dodatni učinak.


Zbog smanjene koncentracije mokraćne kiseline u krvi dolazi do smanjenja odlaganja kristalića mokraćne kiseline u zglobovima, a može doći i do otapanja već postojećih naslaga. Liječenje alopurinolom započinje sa 100 mg alopurinola dnevno i diže se do 300 mg alopurinola dnevno. Takva terapija spušta koncentraciju mokraćne kiseline u krvi ispod kritične razine. Alopurinol se dobro podnosi i uglavnom ne pokazuje teže nuspojave, osim ponekad gastrointestinalne tegobe i kožne promjene. Ali, može doći do jake reakcije preosjetljivosti koja može biti i po život opasna.
Možda zvući čudno, ali sam alopurinol može u prvim mjesecima primjene izazvati jaki napadaj gihta. Razlog tome jest činjenica da razgradni produkti alopurinola mogu blokirati lučenje mokraćne kiseline u urin.
Registrirani u RH za 2006: Alopurinol (BELUPO)


Probenecid i ostali urikozurici
Probenecid je organska kiselina, derivat je benzojeve kiseline. On je urikozurik, tj. povećava izlučivanje mokraćne kiseline iz krvi u urin. Počeo se koristiti još u doba kada je penicilin bio skup i teško nabavljiv lijek. Naime, probenecid u bubrezima koči izlučivanje brojnih organiskih tvari, pa tako i penicilina. Stoga je uz probenecid poluvijek penicilina u krvi duži. Danas je penicilin toliko jeftin da je ovakva uporaba probenecida izlišna.
Probenecid koči prijenos organskih kiselina kroz razne epitelne slojeve od kojih je najvažniji bubrežni tubul. Za pojačano uklanjanje mokraćne kiseline putem urina izrazito je bitna doza probenecida. U malenim dozama probenecid djeluje nepovoljeno jer blokira secerniranje mokraćne kiseline u mokraću. Ali u većim dozama blokira se reapsorpcija mokraćne kiseline iz mokraće u krv, pa s mokraćom odlaze poveće količine mokraćne kiseline. U početku se primjenuje oko 500 mg probenecida da bi se zatim doza povećala na 1 -2 g dnevno. Koncentracija mokraćne kiseline u krvi pada na 2/3 početne vrijednosti.
Također, za virjeme terapije probenecidom neophodno je pH urina držati iznad 6 kako se mokraćna kiselina ne bi počela kristalizirati u urinu i bubrezima. U tu svrhu se koristi kalijev citrat ili natrijev hidrogen karbonat. Također, pacijent treba uzimati i do 3 litre tekućine na dan. Ukoliko bubrezi ne funkcioniraju dobro tada se probenecid ne koristi.
Osim probenecida, kao urikozurik može se koristiti sulfinperazon, jaka kiselina koja također blokira lučenje mokraćne kiseline u urin i vrlo djelotvorno smanjuje koncentraciju mokraćne kiseline u krvi. Nadalje tu je i benzbromaron, noviji vrlo potentni urikozurik.

Kolhicin
Kolhicin je priprdni alkaloid iz biljke mrazovac (Colhicum autumnale). On ima osobinu da se veže za protein tubulin i blokira njegovu funkciju. Tubulin je inače građevni element koji u stanicama izgrađuje vlaknaste tvorbe mikrotubule. Od njih je izgrađeno diobeno vreteno i niti koje služe za gibanje leukocite i fagocitozu. Blokadom tubulina kolhicinom ometena je i stanična dioba te gibanje leukocita i fagocitoza. Stoga se kolhicin najprije pokušao koristiti kao protutumorsko sredstvo, ali danas je takva njegova primjena u potpunosti napuštena. Također, zbog ometanja diobenog vretena on uzrokuje poliploidiju (umnožavanje broja kromozoma u stanici) i zato se koristi u genetičkom inženjerstvu biljaka u poljopriveredi.
Blokadom izgradnje mikrotubula blokira se migracija leukocita u zglobove u kojima su se nataložili tofi i blokira se fagocitoza kristalića mokraćne kiseline. Time je spriječeno lučenje mliječne kiseline u području naslaga kristalića mokraćne kiseline i njihovo još jače kristaliziranje (prekinoti je "vrzino kolo"), prestaje upala i bol.
Doza od 0,5 mg do 1 mg kolhicina davana svaka 2 sata ublažava napad gihta unutar 12 sati, a za 1-2 dana napad u potpunosti prestaje. Maksimalna doza kolhicina iznosi 5 mg dnevno.
Međutim, kolhicin je dana uglavnom napušteni lijek. Razlog njegovog napuštanja leži u njegovoj izrazito visokoj otrovnosti. Naime, smrtonosna doza jest već ona od 20 mg. Također, nije moguće izbjeći nuspojave kolhicina, krvavi proljev, trbušnu bol i povraćanje. Razlog krvavog proljeva jest blokada razmnožavanja crijevnih epitelnih stanica što vodi u hemoragijski gastroenteritis. Također, javlja se i oštećenje bubrega.
Veće doze kolhicina vode u trovanje kolhicinom, koje je po simptomima slično trovanju arsenom. Nastaje karakterističan osjećaj pečenja u ustima i otežano gutanje. Nadalje javljaju se proljev, otežno disanje, ubrzan rad srca i šok. Smrt nastupa za 2-3 dana kao posljedica paralize disanja ili cirkulacijskog šoka.

U liječenju akutnog napadaja gihta danas se koriste klasični nesteroidni antireumatici. Prije svega, indometacin koji ima jako protuupalno djelovanje. Također, umjesto indometacina mogu se upotrebiti piroksikam, naproksen ili diklofenak. Liječenje akutnog napada treba početi što prije i zahvaljujući pomenutim lijekovima dolazi do olakšanja boli na nekoliko sati. Ukoliko nesteroidni antireumatici ne djeluju tada se primjenuju kortikosteroidi.