PRIPRAVCI ZA LIJEČENJE RANA I ULKUSA

Pripravke za liječenje rana i ulkusa (vrijedova) na koži nazivamo još i cikatrizanti. To su lijekovi koji dolaze u obliku krema, masti ili gelova, a koji potiču zarastanje rana. Najčešće su u pitanju tradicionalni lijekovi, poput ribljeg ulja, bizmutovog subgalata, peruanskog balzama te ekstrakata biljaka poput nevena ili arnike. No, dolaskom bekaplermina i u ovu skupinu lijekova uvedeni su moderni lijekovi zasnovani na suvremenim dostignućima.

Jedna od najvažnijih uloga kože je njezina integrativna uloga – ona zaštićuje tijelo od svih vanjskih ataka, mehaničkih, termičkih ili kemijskih. No, ujedno koža je prva na udaru kada do tih ataka dođe.
Rane na koži mogu nastati djelovanjem faktora izvana ili iznutra. Vanjski razlozi nastanka rana su razni – sve što može ozlijediti kožu. Kožu najčešće ozljeđuju mehaničke ozljede – ubodi, razderotine, ogrebotine, udarci. Lagani mehanički šok ozlijedit će epidermu, ali jači udar probit će epidermu i izazvati krvarenje, ozljeđivanje živčanih završetaka i bol. Nakon prestanka krvarenja, tijelo pokreće složene mehanizme zarastanja rana. Ukoliko rana nije duboka dolazi do potpunog zacjeljenja bez ožiljaka, ali ukoliko jest tada nastaju više ili manje izraženi ožiljci. Sitniji ožiljci se mogu ukloniti djelovanjem određenih keratoplastičkih sredstava, ali u najvećem broju slučajeva potrebna je estetska kirurgija. Najčešće komplikacije mehaničkih rana jesu razne lokalne infekcije koje zagnoje ranu i uzrokuju sporije zacjeljivanje. Takva rana se treba tretirati antiseptičkim tekućinama ili dermatološkim pripravcima s antibioticima ili antisepticima. Opasno je ukoliko se rana zagadi klicama bakterije Clostridium tetani ili Clostridium perfringens . One mogu prodrijeti u dubinu tkiva i izazivati tetanus ili plinsku gangrenu.
Rane mogu nastati i zbog stalnog pritiska na neko područje kože. Primjerice, puknuća kože zbog stalnog pritiska javljaju se kod invalidnih osoba koje su primorane dugo sjedit u invalidskim kolicima. Takav oblik ozljede naziva se dekubitus.
Toplinski i kemijski udari na kožu često znatnije oštećuju kožu od mehaničkih udara. Toplina denaturira kožu i nastaju opekline, a to mogu uzrokovati vreli kruti predmeti, vrele tekućine ili pak, vreli plinovi, poput pregrijane pare. Također, čest uzrok opeklina je pojačano izlaganje sunčevim zracima u ljetnim mjesecima. Opekline mogu biti manje ili više opasne ovisno o stupnju. Najopasnije su opekline trećeg i četvrtog stupnja. One, ukoliko su nastale na velikoj površini kože mogu biti vrlo opasne jer dovode do otpadanja kože s veće površine tijela, što može biti fatalno. Svaka opeklina koja zauzima više od 15% površine kože smatra se teškom opeklinom i zahtjeva transport u specijalizirani bolnički centar. Manje opekline su česte, a zarastanje traje 15 do 20 dana.
Najčešće kemijske ozljede kože nastaju zbog kaustičnog djelovanja kiselina ili lužina. Najopasnije su sulfatna, nitratna, kloridna i fluoridna kiselina, a pogotovo je opasna kromsulfatna kiselina. Lužine koje mogu znatno oštetiti kožu jesu natrijev hidroksid, kalijev hidroksid te kalcijev hidroksid. Lužine, pogotovo alkalijske (natrijev i kalijev hidroksid) u globalu su opasnije od kiselina. Naime, kiselina, kada se nađe na koži, ošteti kožu i načini tzv. „koagulum“, područje oštećenog tkiva koje više ne propušta kiselinu da dalje oštećuje dublje tkivo. No, u slučaju lužina takav slučaj se ne događa – primjerice, natrijev hidroksid razgrađuje tkivo i ispod kože, oštećujući duboke slojeve, prodirući dokle može. Nisu rijetke industrijske nesreće gdje su radnici ostajali bez znatnog dijela tkiva. Od opasnih kemikalija treba istaći metalni elementarni natrij te elementarni bijeli fosfor koji izaziva ozbiljne opekline i posljedično trovanje.
Opekline mogu izazvati i razna ionizirajuća i zračenja (gama, X, UV) te električna struja.

No, rane mogu nastati i zbog određenog poremećaja u tijelu tj. u koži. Tada se rana zove ulkus ili vrijed na koži. Koža jednostavno puca i stvara se rana koja jako teško zacjeljuje.
Uzroci takvog stanja mogu biti poremećaju cirkulacije u udovima pri čemu se stvara tzv. ulcus cruris. Javlja se kod pacijenata koji duže vremena imaju lošu vensku cirkulaciju. Na koži potkoljenica vidi se otok, crvenilo, pigmentacija, prisutno je ljuštenje kože, kraste i fibroza kože. Promijenjena koža na području otoka podložna je lokalnoj iritaciji i kontaktnoj senzibilizaciji. Ogrebotine ili manje traume područja noge s fibroznim promjenama mogu uzrokovati otvaranje rana tj. ulcus cruris. Najčešća se javlja na donjoj trećini potkoljenica, sa unutarnje ili vanjske strane gležnja. Manji se ulkusi obično međusobno spajaju u veći, raznolikog su oblika (okruga, ovalan, nepravilan). Može nastati tzv. ulcus permagnum koji obuhvaća cijeli donji dio potkoljenice.
Najčešća komplikacija ulcusa crurisa je bakterijska infekcija beta-hemolitičkim streptokokima i stafilokokima s nastankom erizipela ili celulitisa. Vrlo rijetko nastaje zloćudna primjena u karcinom kod dugotrajnih ulkusa.
Još jedan uzrok spontanog nastajanja ozljeda jest i šećerna bolest (diabetes melitus). Naime, dugotrajni, loše liječeni dijabetes izaziva nastajanje tzv. „dijabetičkih ili neuropatskih“ ulceracija.

Registar lijekova u RH, 2006

D03        Pripravci za liječenje rana i ulkusa
D03A      Cikatrizanti
D03AX    Ostali cikatrizanti
              dekspantenol - D-panthenol
              ekstrakt luka, heparin, alantoin - Contractubex

Pantenol
Pantenol je provitamin vitamina B5. Naime, on se u organizmu oksidira u pantotensku kiselinu koja je aktivni oblik vitamina B5. Pantenol dolazi u dvije forme, tj. dva stereoizomera, D i L pantenol. Međutim, aktivni oblik je samo D pantenol ili dekspantenol. Razlog zašto se ne upotrebljava pantotenska kiselina nego reducirana forma, pantenol, jest taj što pantotenska kiselina ne može prodrijeti kroz kožu, pa ne bi bila djelotvorna, dok pantenol to može. Pantotenska kiselina u koži potiče obnavljanje epitelnog tkiva. D-pantotenska kiselina je neophodna za stvaranje koenzima A koji sudjeluje u mnogim metaboličkim procesima. Aktivira inače neaktivnu octenu kiselinu što pridonosi stvaranju masnik kiselina, kolesterola, limunske kiseline i acetilkolina što potiče acetilaciju egzogenih tvari u organizmu, a samim tim i detoksifikaciju.
Pantenol dolazi u obliku masti i krema. Primjenjuje se kod čitavog niza dermatoza kako bi održali normalnu vlažnost i zaštitu kože. Primjenjuje se lokalno kod manjih oštećenja kože poput ogrebotina, hiperkeratoza, manjih lezija, fisura, blažih opeklina i iritacija kože uzrokovanih suncem, ultraljubičastim ili rendgenskim zračenjem, te kod suhe, raspucale i hrapave kože. Također, primjenjuje se za zaštitu nježne dječje kože te kod dermatitisa dojenčadi izazvanog pelenama.
Registrirani u RH za 2006: D-panthenol (JADRAN galenski laboratorij)

Bizmutov subgalat
Bizmutov subgalat je kelatni spoj bizmuta i galne kiseline. Poznatiji je pod nazivom "Dermatol". Iako je u pitanju stari dermatološki lijek, još uvijek se koristi u brojnim magistralnim pripravcima zbog svoje dobre učinkovitosti. Spojevi bizmuta su odavno poznati kao dobri adstringenti i potiču granulaciju te zarastanje rana. U prošlosti su se puno više koristili, primjerice, bizmutov subnitrat, međutim on je zbog svoje otrovnosti izbačen iz uporabe. No, interna upotreba takvog spoja, npr. za liječenje probavnih bolesti, pokazala se suviše opasnom jer je bizmut djelovao toksično. Bizmutov subgalat se, pak, zadržao u upotrebi zbog činjenice da je to kelatni spoj bizmuta s galnom kiselinom i kao takav je daleko manje toksičan nego drugi bizmutovi spojevi. Naravno, njegova uporaba u liječenju probavnih ulceracija je opsoletna, ali se zadržala njegova upotreba u dermatologiji.
Bizmutov subgalat je sivkasto-žuti mekani prah, bez mirisa i okusa i netopljiv u vodi. Upravo činjenica da je u vodi teško topljiv i zbog toga neškodljiv, pogotovo kada se primjenjuje lokalno, osigurala mu je ostajanje u kliničkoj upotrebi. Primijenjen na rane bizmutov subgalat djeluje kao adstringent, protektiv, antiseptik i apsorbens. Znanstvene studije su potvrdile njegovo protuupalno djelovanje te vrlo korisnu ulogu u poticanju granulacije i zarastanju rana, a također, on je i hemostatik jer aktivira čimbenik zgrušavanja XII (Hagemanov faktor). Također, djelujući kao blagi antiseptik štiti rane od zagađenja bakterijama.
Bizmutov subgalat se danas koristi u magistralnim pripravcima te u raznim gotovim dermatološkim lijekovima za liječenje manjih rana, kožnih iritacija i vanjskih hemoroida. Najpoznatiji pripravak s bizmutovim subgalatom jest tzv "Pavlovićeva krema s Dermatolom".

Peruanski balzam
Peruanski balzam tradicionalno je sredstvo za liječenje ozljeda. U pitanju je gusta, vrlo aromatična, crno-smeđa, ljepljiva tekućina koja se dobiva iz južnoameričkog drveta Myroxylon pereirae iz porodice Fabaceae. To drvo raste u prašumama Centralne Amerike. Naziv "peruanski balzam" dolazi zbog činjenice da je se prije najviše proizvodio u Peruu i odatle isporučivao u Europu, mada ta biljka prirodno ne raste u Peruu. Najveći proizvođač peruanskog balzama jest El Salvador. Peruanskom balzamu je sličan tolu-blazam koji se dobiva iz drveta Myroxylon balsamum, a ono raste u sjevernim državama Južne Amerike (Kolumbija, Peru, Venezuela i djelomice Argentina, Brazil, Bolivija i Paragvaj).
Peruanski balzam je bio poznat još južnoameričkim Indijancima koji su ga koristili za liječenje raznih tegoba, bolesti i ozljeda. U XVII stoljeću dolazi u Europu, gdje se počinje koristiti kao antibakterijski, antimikotički, i antiparazitni lijek, u liječenju svraba, glista, površinskih ulceracija, ekcema, rana, osipa, opeklina i ozeblina. Također, zbog svojeg jakog mirisa na vaniliju koristio se i kao lijek za dišne tegobe.
Peruanski balzam se sastoji od 50-64% hlapivih ulja i 20-28% smola. Hlapivo ulje sadržava cijeli niz raznih estara benzojeve i cimetne kiseline. Nije poznato koji su glavni sastojci kojima peruanski balzam može zahvatiti svoje djelovanje u liječenju rana i ulkusa.
Peruanski balzam ima dokumentirano antiseptičko, antiparazitsko, antibakterijsko djelovanje i dokazano djeluje na pospješivanje rasta epidermalnog tkiva tj. granulacijsko djelovanje na kožu.
Danas se koristi kao sastojak mnogih lokalnih dermatoloških pripravaka za liječenje ekcema, rana i vrijedova, a ponekad se dodaje i u kremu za njegu dječje kože. Može se naći kao sastojak brojnih kozmetičkih pripravaka, šampona za tretiranje peruti, u pripravcima za žensku higijenu, kao miris u sapunima, detergentima, kremama, losionima i sl.
Najmanje šest kliničkih studija pokazalo je da peruanski balzam može izazvati može u osjetljivih pacijenata izazvati alergijske reakcije. Prijavljeni su slučajevi alergijskih osipa i dermatitisa kada je balzam došao u kontakt s kožom. Uzročnik ovih alergija jest benzojeva kiselina koja se nalazi u peruanskom balzamu, a neki su ljudi jako osjetljivi na nju.

Riblje ulje
Riblje ulje je tradicionalno sredstvo za liječenje i ublažavanje rana i opeklina. Dobiva se iz svježe jetre bakalara (Gadus morhua). Sadržava vitamine A i D (kolelakciferol), te vrlo je bogato nezasićenim masnim kiselinama, dokozaheksanoičnom kiselinom (DHA) i eikosapentanoičnom kiselinom (EPA). Riblje ulje je korisno za pravilno formiranje tkiva epiderma, olakšava i ubrzava procese regeneracije iritirane kože i kože oštećene djelovanjem topline ili kemikalija. Suhoj, perutanoj koži daje neophodne hranljive tvari, glatkoću i sjaj te povećava elastičnost. Primjenjuje se kod opeklina uzrokovanih sunčevim zracima, toplinom ili kemikalijama, za njegu zdrave kože kod osjetljivih osoba, u slučajevima iritacija kože, posebno na pregibima, izazvanih trenjem ili prekomjernim znojenjem, iritacija kože kod beba, za njegu suhe, prhutave i ispucale kože.

Neven
Neven (Calendula officinalis) biljka je čiji ekstrakti se koriste u raznim topičkim pripravcima za liječenje kožnih rana. Iako se posvuda uzgaja kao vrtna biljka, neven potječe iz mediteranskih krajeva, a za izradu ljekovitih pripravaka koriste se narančasti osušeni jezičasti cvjetovi. Kao ljekovita biljka koristi se od davnina.
Iz narančastih osušenih jezičastih cvjetova rade se infuzumi, ekstrakti, ljekovita ulja, kreme i masti. Ekstrakt sadržava flavonolne glikozide, izokvercetin, narcisin, neohesperidozid, rutin, terpene poput lupeola, longispinogenina, amirina, kalendulin, arvozid A i dr. Dok mehanizam djelovanja pripravaka s nevenom na poticanje cijeljenja rana nije sasvim poznat, dokazano je da su triterpeni odgovorni za protuupalni učinak koji se u nekim slučajevima može mjeriti s protuupalnim učinkom indometacina. Istraživanja su pokazala da ekstrakti nevena pojačavaju metabolizam glikoproteina, nukleoproteina i kolagena na mjestu ozljede
Lokalni pripravci s ekstraktom nevena imaju dokazano imunostumulatorno, antibakterijsko, protuupalno i granulacijsko djelovanje te potiču zarastanje rana. Djelovanje na aktiviranje regeneracije tkiva i razvoj epitelnog tkiva znanstveno je dokazano (Klouchek-Popova et al., 1982). Stoga se pripravci nevena (tinkture, ulja, masti, kreme) koriste za liječenje upala kože, za ubrzavanje cijeljenja rana, kod dermatitisa, vrijedova potkoljenice, upalnih promjena sluznice usta i ždrijela.

Arnika
Arnika (Arnica montana i Arnica chamissonis subsp. foliosa) planinske su biljke koje rastu u visokim planinama Europe i Sjeverne Amerike. U medicinske svrhe se koriste od pamtivijeka. Arnica montana je divlji tip koji raste u planinama, a Arnica chamissonis subsp. foliosa je kultivirana biljka koja se uzgaja. U tradicionalnoj farmaciji se koriste cvjetovi arnike iz čijeg ekstrakta se izrađuju tinkture i razne masti i kreme.
Cvijet arnike sadržava seskviterpenske laktone helenaloidnog tipa, prije svega estre helenalina i 11,13-dihidrohelenalin. Uz to, cvjetovi arnike sadržavaju izokvercetin, luteolin-7-glukozid, astragalin, timol, umbeliferon, skopoletin, korogensku kiselinu i cinarin.
Kada se primjenjuju u obliku lokalni dermatoloških pripravaka sastojci arnike pokazuju protuupalno djelovanje. U slučajevima upala pripravci s arnikom djeluju i analgetski i antiseptički. U istraživanjima je nađeno da helenalin i dihidrohelenalin imaju analgetsko, antimikrobno i protuupalno djelovanje. Također postoje indicije da helenalin djeluje i imunostimulatorno.
Pripravci s ekstraktom cvjetova arnike koriste se kod povreda, furunkuloza, upala zbog ujeda kukaca i površinskog flebitisa. Pri njihovoj primjeni može doći do alergije na sastojke iz arnike. Duga uporaba pripravaka s arnikom na ozljeđenoj koži (kao kod ulcusa crurisa) može dovesti do edematoznog dermatitisa s formiranjem pustula. Dugotrajna primjena također može izazvati ekceme. Nuspojave u slučajevima pripravaka s visokim koncentracijama ekstrakta arnike može ići do te mjere da se na koži javi i nekroza.

Bekaplermin
Bekaplermin je, za razliku od starih, tradicionalnih lijekova, najnovije i najmodernije sredstvo za lokalno liječenje kožnih rana i ulkusa. U pitanju je rekombinantni ljudski trombocitni faktor rasta (rhPDGF-BB). Dobiven je genetičkim inženjeringom - gen za B lanac ljudskog trombocitnog faktora rasta ubačen je u kvasnicu Saccharomyces cerevisiae , koja je nakon toga počela lučiti rhPDGF-BB. On je dimerni protein s molekulskom težinom od oko 24500 daltona.
Biološka aktivnost bekaplermina uključuje poticanje kemotakse i diobu stanica uključenih u proces regeneracije tkiva i zarastanja rana. Stoga, bekaplermin pomaže u rastu normalnog tkiva i cijeljenju rana. U pretkliničkim istraživanjima prikazano je da je glavni učinak bekaplermina pojačanje formirana granulacijskog tkiva. Međutim, kako je bekaplermin, zapravo, faktor rasta i stimulira bujanje stanica, njegova primjena u osoba s bilo kakvim zloćudnim bolestima vrlo je ograničena.
Bekaplermin dolazi u obliku hidratantnih gelova koji sadržavaju 100 mikrograma bekaplermina na gram gela. Koristi se za promociju granulacije i cijeljenja neuropatskih, kroničnih dijabetičkih vrijedova površinom ne većih od 5 cm2. Ukoliko je rana veća od 5 cm2 pripravci s bekaplerminom se ne koriste zbog nedovoljnih kliničkih podataka. Za sada se ne preporuča za liječenje vrijedova u slučaju ulcus crurisa, jer nisu obavljene nikakve kliničke studije koje bi pokazale učinak bekaplermina na takav oblik vrijeda. Također, ukoliko postoji bilo kakav oblik tumorskog tkiva u blizini mjesta aplikacije bekaplermina tada se pripravak s bekaplerminom ne koristi. Također, ukoliko dođe do infekcije rane pripravci s bekaplerminom se ne bi trebali primjenjivati. Nadalje, pripravci s bekaplerminom se ne koriste u slučajevima trudnoće i dojenja.
Od nuspojava mogu se javiti infekcije, osteomijelitis, celulitis, pojava vrijedova, bol i crvenilo. Rijetko se može pojaviti hipertrofična granulacija kože.