ANTIMIKOTICI

Gljivične infekcije su neobično tvrdokorne i uporne, teško se i dugo liječe, iznimno su neugodne i ometaju socijalni život pacijenta. Javljaju se vrlo često na naborima i zatvorenim dijelovima kože kao što su stopala ili područje pazuha. Često zahvaćaju nokte nogu i ruku, kožu trupa, ali i kosu. Gljive su biljkama slični mikroorganizmi (ali bez mogućnosti fotosinteze), koje žive na organskom materijalu, a u prirodi su proširene kao saprofiti. Od ukupno 100 000 gljiva samo ih je oko 100 patogeno za čovjeka. Pojedine gljive mogu biti dio stalne normalne flore kod ljudi (npr. Candida albicans u usnoj šupljini, želučano - crijevnom traktu). Većina gljivičnih infekcija se prenose od čovjeka, životinja ili biljaka.
Kronične kožne promjene mogu biti naseljene gljivama, a da značajno ne utječu na klinički izgled promjene (Candida albicans na ulceracijama, dermatofiti u noktima poremećena rasta). Glavne patogene gljive su dermatofiti, kvasnice i plijesni - "D-K-P-grupa"). Kožne mikoze mogu zahvatiti različite dijelove kože:
površne mikoze (epidermis, nokti, kosa)
duboke kožne mikoze (dermis odnosno supkutis)
Dermatofiti mogu izazvati samo površinske dermatomikoze, dok kvasnice i plijesni mogu dovesti do površinskih, dubokih i sistemskih mikoza. Dijagnoza se postavlja na temelju kliničke slike, mikroskopskim pregledom (nativni preparat), laboratorijskom dijagnostikom (kultura gljiva: morfološki i biokemijski kriteriji).
Liječenje se provodi antimikoticima s različitim spektrom djelovanja, koji se mogu primjenjivati lokalno i /ili sistemski. Naravno jako je bitna dijagnostika gljivične infekcije, jer često puta liječnici, a i sami pacijenti na svoju ruku krenu mazati promijenjenu kožu vjerujući da se radi o gljivama, što u dosta slučajeva niti nisu gljive, a i ako jesu u potpunosti kamufliraju kliničku sliku kod pacijenta. Zato kod svake sumnje na gljivičnu infekciju ipak treba konzultirati liječnika dermatovenerologa.

Tinea cutis
Tinea cutis je primjer epidermalne infekcije dermatofitima (dermatofitoza). Dermatofiti su keratinofili te zato zahvaćaju epidermalni keratin (epidermomikoza), keratin nokta (onihomikoza) i keratin vlasi (trihomikoza). O onihomikozama i trihomikozama koje su dosta učestale, nešto kasnije će biti više riječi.
Kod tinee cutis radi se o epidermomikozi uzrokovanoj dermatofitima, ograničenoj na kožu, a upala je uglavnom slaba. Većinom se bolest prenosi s čovjeka na čovjeka (ali i indirektno putem kontakta s vlažnim predmetima na kojima se nalaze uzročnici), rijetko je prenošenje sa životinje na čovjeka (npr. govedo, zamorac). Česti uzročnici su: Trichophyton rubrum, Trichophyton mentagrophytes, Epidermophyton floccosum.
Tinea cutis je česta bolest, prije svega uz postojeće dispozicijske faktore (vlažno-toplo, makroklima i mikroklima, terapija lokalnim kortikosteroidima, HIV infekcija).
Postoji nekoliko varijeteta tinee kutis, ovisno o tome gdje je došlo do infekcije:
Tinea corporis: promjene su najčešće lokalizirane na trupu, gdje su oštro ograničene od zdrave kože, različito velika žarišta, s crvenilom, ljuštenjem ože te sitnim papulama uz rub promjena.
Palmoplantarna tinea javlja se na koži ruku i tabana u dva oblika: suhi (neoštro ograničene promjene na dlanovima ili tabanima, ljuštenje kože uz kraste, često asimetrična promjena, jednostrano), vlažni (stvaranje mjehurića uz popratni svrbež). Tinea na stopalima još se naziva i "atletsko stopalo".
Interdigitalna tinea: promjene prisutne između prstiju, bjelkaste, vlažne, uz djelomično ljuštenje kože
Tinea ingvinalis - Nalazi se u području prepona, te u području skrotuma. Žarišta su oštro ograničena, naglašenog ruba, ljuskava, centralno crvena, vlažna.
Postoji još i tinea capitis i tinea unguium.
Kod tinee cutis moguće su komplikacije npr. bakterijske infekcije, lokalna infekcija stafilokokima, streptokokima, lokalna infekcija gram negativnim klicama, erizipel.
Terapija je lokalnim antimikoticima (mikonazol, klotrimazol, ekonazol, bifonazol, oksikonazol, fenikonazol), a u teškim slučajevima često se koristi kombinacija sa sistemskim antimikoticima (grizeofulvin, flukonazol, itrakonazol, terbinafin, ketokonazol).

Kandidoza
Kožna kandidomikoza (kandidoza) primjer je mikoze uzrokovane kvasnicima. Najčešće patogene kvasnice su vrsta Candida albicans, druge su vrlo rijetke.
Candida albicans može uzrokovati površinske kožne infekcije sa zahvaćanjem noktiju i sluznica, kao i sistemsku mikozu. Liječenje se provodi antimikotskom terapijom ( u pravilu lokalno nistatinom, imidazolom u obliku krema odnosno pasta). Kod rezistentnih oblika bolesti dolazi u obzir sistemska, peroralna terapija (npr. ketokonazol), a kod posebnih oblika i intravenska terapija ide amfotericinom B, flucitozinom, flukonazolom. Za liječene kandidoze u usnoj šupljini koristi se suspenzija nistatina.

Saprofitija
Kod saprofitija uzročnik vegetira na površini sloja kože ili dlaka, nikad ne prodire u dubinu. Nema spontanog izlječenja. U centru žarišta ne dolazi do izlječenja. Ne razvija se upalna reakcija, a nema ni specifičnog imunološkog odgovora. Neke saprofitije su uzrokovane simbiozom gljiva i bakterija.

Pityriasis versicolor
Specifični uzročnik je kvasnica Pityrosporum sp. (Malassezia furfur), čest je sastavni dio normalne kožne flore. Neki faktori, kao npr. u tropskim krajevima, vlažno- vruća radna klima, pojačano znojenje, smanjeno isušivanje kože. Lokacija promjena je najčešće na prsima, sredina leđa, odakle se dalje širi i može se međusobno spajati. Promjene su žuto smeđe, lagano se ljušte, u ljeti žarišta ne potamne, već ostaju svjetlija od zdrave kože. Kod terapije se uglavnom kreće sa lokalnim antimikoticima (otopine kreme), uključujući i stalnu floru na vlasištu (antimikotički šamponi), ali mora se računati na čest rizik od recidiva. Kod recidiva ili rezistencije na lokalnu terapiju kreće se sa itrakonazolom 2 puta 100 mg/tjedno.

Mikoze noktiju
Mikotično zahvaćanje noktiju mogu uzrokovati dermatofiti, kvasnice i plijesni.

Onihomikoze uzrokovane dermatofitima
Najčešće mikoze noktiju (oko 94%), uzrokuje uglavnom Trichophyton rubrum, a širi se od ležišta nokta i nokatne ploče prema korijenu nokta. Nokat postaje žut, distrofičan i slojevito se ljušte.

Onihomikoze uzrokovane kvasnicama
Rjeđe se javljaju (oko 5%). Uzročnik uglavnom različite vrste kandide. Uglavnom završavaju kao kandidske paronihije prstiju (upala kože i potkožja uz sami rub nokta). Nokat djelomično postaje zelenkasto-crn, te se javlja također deformitet nokta.

Onihomikoze uzrokovane plijesnima
Rijedak oblik (oko 1%). Uzročnik uglavnom Scopulariopsis brev. Klinički se ne može sa sigurnošću razlikovati od onihomikoza uzrokovanih dermatofitima, ali postoje i miješane infekcije dermatofita i plijesni.
Naime, postoji cijeli niz promjena na noktima koje su vrlo nalik gljivičnoj infekciji, a radi se zapravo o sasvim nekoj drugoj problematici. Zato je potrebna dijagnostika da se bez razloga ne koristi antimikotska terapija.

Postoji dosta nasljednih bolesti noktiju kao što su: pachyonychia congenita, trahionihija, nokatno-patelarni sindrom, displazija i hipoplazija noktiju, promjene noktiju kod psorijaze, kod Darierove bolesti, promjene nokta kod Koenenonog tumora (fibrom ispod nokatne ploće ili uz nju), melanom ležišta nokta. Promjene i gubitak noktiju kod Epidermolysis bullosa dystrophica, pa čak i kod običnih virusnih bradavica mogu deformirati nokat.

Bilo bi dobro uz probleme s noktima još navesti Paronihiju. Radi se o akutnoj ili kroničnoj recidivirajućoj, gnojnoj upali, najčešće uzrokovanoj infekcijom bakterijama (stafilokoki, streptokoki, pseudomonas). Kronične, recidivirajuće paronihije su uglavnom gljivične infekcije uzrokovane kvasnicama. Čest uzrok paronihiji je ozljeda nokta, urasli nokat, oslabljena obrana (dijabetes melitus)

Registar lijekova u RH, 2006:

D01        Antimikotici dermatici
D01A      Antimikotici za lokalnu primjenu
D01AA    Antibiotici            
              nistatin – Nistatin
D01AC    Derivati imidazola i triazola             
              ekonazol – Ecalin
              izokonazol + diflukortolon – Travocort
              ketokonazol – Oronazol
              klotrimazol – Canesten, Plimycol, Canifug, Imazol
              mikonazol – Daktarin, Rojazol
              klotrimazol + heksamin – Imazol Plus
D01AE    Ostali antimikotici za lokalnu primjenu
              terbinafin – Lamisil, Verbinaf
D01B      Antimikotici za sustavnu primjenu
D01BA    Antimikotici za sustavnu primjenu           
              terbinafin – Lamisil

Antimikotici za lokalnu primjenu

Antibiotici

Nistatin
Nistatin je polienski makrolid dobiven iz plijesni Streptomyces noursei. To praktički znači da je nistatin antimikotički antibiotik. Djeluje fungistatski i fungicidno na čitav niz gljivica in vitro. Zbog karakteristične strukture veže se za molekule ergosterola u membrani gljivične stijenke i uzrokuje stvaranje šupljina u membrani (do tada nepropusna membrana postaje vrlo propusna i gubi svoju funkciju) što uništava integritet gljivične stijenke i u konačnici njezino odumiranje. Nistatin djeluje fungistatski i fungicidno na saprofitske i parazitske kvasnice, osobito na Candida spp. Candida albicans je gljivica koja postaje patogena u uvjetima koji omogućuju njezino razmnožavanje, a to su trudnoća, pretilost, dijabetes, jako znojenje, kaheksija, dugotrajno liječenje antibioticima širokog spektra i imunosupresivima.
Koristi se u liječenju lokalne kandidijaze u uglovima usana, sluznice usne šupljine, crijeva, prostora između prstiju, noktiju, anorektalnog područja i vanjskog uha, te profilaksa kandidijaze u novorođenčadi te pri dugotrajnom liječenju antibioticima širokog spektra i imunosupresivima. Ako se na sluznici ili na koži pojavi lokalni nadražaj koji nije postojao prije liječenja, preporučuje se prekinuti liječenje. Lijek nije namijenjen primjeni na sluznicu oka.
Tijekom oralne uporabe nistatina rijetko se mogu pojaviti blaže probavne smetnje (proljev, mučnina, povraćanje, bol u trbuhu). Na mjestu uporabe može se pojaviti nadražaj kože i sluznice, a rjeđe kožni znakovi preosjetljivosti (makulopapulozni osip).
Registrirani u RH za 2006: Nistatin (PLIVA)

Derivati imidazola i triazola

U RH su registrirani pripravci koji sadržavaju bifonazol, ekonazol, izokonazol, klotrimazol, mikonazol i ketokonazol. Svi oni spadaju u skupinu derivata imidazola i triazola jer imaju zajedničku strukturu imidazola (odnosno vrlo sličnog triazola) što govori da je taj imidazol očito vrlo bitan za djelovanje na gljivice. Druga važna karakteristika svih tih spojeva jest njihov mehanizam djelovanja: sprječavaju sintezu ergosterola koji je važan dio membrane gljivica Time se mijenja propusnost gljivične membrane za fosfatne spojeve koji izlaze iz stanice, ubrzavajući izlazak kalija iz stanice i narušavajući strukturu nukleinskih kiselina. Stanica patogene gljivice se ubrzo doslovno raspada!

Klotrimazol
Klotrimazol je imidazolski antimikotik širokog spektra djelovanja i jedan je od najkorištenijih antimikotika. Ostvaruje učinak mijenjajući propusnost gljivične membrane za fosfatne spojeve koji izlaze iz stanice, ubrzavajući izlazak kalija iz stanice i narušavajući strukturu nukleinskih kiselina. U manjim dozama ima fungistatsko, a u većim dozama fungicidno djelovanje na Candida spp. uključujući Candida albicans, Trichophyton rubrum, Trichophyton mentagrophytes, Epidermophyton floccosum, Microsporum canis i Malassezia furfur. U većim koncentracijama ima inhibitorni učinak na Trichomonas vaginalis. Također je učinkovit protiv nekih gram-pozitivnih bakterija (Staphylococcus aureus, Streptococcus pyogenes i Corynebacterium minutissimum) koje su često prisutne u miješanim infekcijama.
Nakon lokalne primjene klotrimazol dobro prodire u kožu, a veoma se slabo apsorbira sustavno. Primjenjuje se isključivo i samo lokalno na mjestu infekcije u obliku krema, masti ili posipa, jer ukoliko bi bio dat sistemski (oralno - tablete, intravenski ili intramuskularno - injekcije) tada bi mogao oštetiti jetru, uzrokovati poremećaje rada živčanog sustava i dr. Koristi se u liječenju gljivičnih kožnih infekcija - kandidoze, tinee versicolor i dermatomikoza uzrokovanih dematofitima osjetljivim na klotrimazol. Svrbež i ostali klinički znakovi se ublažavaju tijekom prvog tjedna liječenja. Liječenje valja nastaviti još najmanje dva tjedna nakon nestanka simptoma.
Pripravci s klotrimazolom ne smiju doći u dodir sa sluznicom, niti pacijent smije tretirano mjesto izlagati suncu. Na mjestu uporabe se rijetko mogu pojaviti nadražaj, pečenje, osip, svrbež, ljuštenje ili edem kože.
Registrirani u RH za 2006: Plimycol (PLIVA), Canesten (BAYER PHARMA), Canifug (DR. WOLF), Imazol (SPIRIG PHARMA)

Mikonazol
Mikonazol je derivat imidazola koji djeluje fungicidno posebno na dermatofite i kandidu te baktericidno na neke gram-pozitivne bacile i koke. Mikonazol sprečava sintezu ergosterola u gljivici i mijenja sastav lipidnih sastojaka membrane, što izaziva smrt gljivičnih stanica. Za liječenje kožnih infekcija gljivicama dolazi u obliku krema i namjenjen je za liječenje infekcija kože uzrokovanih gljivama iz roda Candida, liječenje tinee pedis (atletsko stopalo), tinee cruris i tinee corporis uzrokovane dermatofitima Trichophyton rubrum, Trichophyton mentagrophytes i Epidermophyton floccosum. Također, koristi se i za liječenje tinee versicolor (pityriasis versicolor) uzrokovane saprofitom Pityrosporum orbiculare (Malassezia furfur).
Mikonazol je za razliku od klotrimazola puno bolji antimikotik - nije toliko toksičan ako se nađe u krvotoku. Međutim, ne može se koristiti u obliku tableta ili kapsula, jer se iz probavnog trakta ne apsorbira dovoljno. Dat parenteralno (injekcijama) izaziva brojne nuspojave pa se može davati samo u hitnim i po život opasnim situacijama.
Kada se daje lokalno djeluje na koži i sluznicama. Dobro penetrira u kožu i zadržava se više od 4 dana na mjestu primjene. Tek neznatno ulazi u krv.
Kliničko poboljšanje može se u većine bolesnika očekivati već dva do tri dana nakon početka liječenja. Infekcije kandidom, tineu cruris i tineu corporis valja liječiti dva tjedna, a liječenje tinee pedis mora trajati dva mjeseca zbog mogućnosti ponavljanja infekcije.
Pri primjeni mikonazola u obliku kreme, opisani su sporadični slučajevi maceracije, alergijskog dermatitisa, iritacije i crvenila kože.Registrirani u RH za 2006: Rojazol (BELUPO), Daktarin (KRKA)

Ketokonazol
Ketokonazol, derivat imidazola, antimikotik je širokoga spektra. Sprečava biosintezu ergosterola u gljivici i mijenja sastav drugih lipidnih sastojaka u membrani. Djeluje na dermatofite (Microsporum, Trichophyton, Epidermophyton), kvasnice (Candida, Cryptococcus, Torulopsis, Pityrosporum), dimorfne gljivice (Histoplasma capsulatum, Coccidioides, Paracoccidioides) i eumicete. Dolazi u obliku krema, šampona ili tableta.
U obliku krema koristi se za liječenje kožnih gljivičnih infekcija i seboroičnog dermatitisa. U obliku šampona koristi se za liječenje i sprečavanje pityriasisa versicolor, seboroičnoga dermatitisa i peruti. U obliku tableta koristi se za liječenje površinskih i dubokih mikoza kože, vlasišta i noktiju koje izazivaju dermatofiti ili kandida (dermatomikoze, onihomikoze, kronična mukokutana kandidijaza, pityriasis versicolor i dr.), kandidijaze usne šupljine i probavnih organa i kao sustavni antimikotik.
Dok uporaba ketokonazola kao kreme i šampona uglavnom nije opasna, upotreba ketokonazola u obliku tableta može biti opasna jer može izazvati poremećaj rada jetre. Stoga je uporaba ketokonazola u pacijenata s oštećenim radom bubrega ili jetre zabranjena, kao i upotreba tableta s ketokonazolom u trudnica.
Pri lokalnoj uporabi ketokonazola može, iako rijetko, doći do draženja ili pečenja na koži ili vlasištu, a kosa može postati masna ili suha. U osoba koje često boje ili kovrčaju kosu ona može izgubiti boju. Djelatna tvar i pomoćni sastojci u kremi katkada izazovu lokalnu alergijsku reakciju (kontaktni dermatitis).
No, upotreba ketokonazola u obliku tableta može izazvati više nuspojava - rijetko se javljaju probavni poremećaji, mučnina, vrtoglavica, glavobolja, fotofobija, parestezije, trombocitopenija i egzantem. Vrlo rijetko dolazi do alopecije, urtikarije ili bilo kakvog alergijskog osipa, a u dojenčadi do napetosti fontanele. Primijećeno je također povećanje aktivnosti jetrenih enzima, iznimno i hepatitis U pojedinim slučajevima kada su propisivane veće doze (više od 400 mg) javila se ginekomastija i oligospermija. Katkada se prolazno snizi koncentracija testosterona.
Registrirani u RH za 2006: Oronazol (KRKA)

Terbinafin
Za razliku od svih ostalih antimikotika ovaj je po mnogome jedinstven antimikotik. Primjenjuje se i oralno radi liječenja lokalnih infekcija. Relativno je novo sredstvo drugačijeg djelovanja u odnosu na antibiotske i imidazolske derivate. Po kemijskoj strukturi terbinafin je alilamin sa širokim rasponom djelovanja protiv patogenih gljivica kože, vlasišta i noktiju uključujući dermatofite kao što su Trichophyton (npr. Trichophyton rubrum, Trichophyton mentagrophytes, Trichophyton verrucosum, Trichophyton tonsurans, Trichophyton violaceum). Microsporum (npr. Microsporum canis), Epidermophyton floccosum te kvasnice roda Candida i Pityrosporum. U niskim koncentracijama terbinafin djeluje fungicidno na dermatofite, plijesni i neke dimorfne gljivice. Na kvasnice djeluje fungicidno ili fungistatski, zavisno o vrsti. Terbinafin specifično interferira s gljivičnom biosintezom sterola u njenoj ranoj fazi. To vodi pomanjkanju ergosterola i unutarstaničnoj akumulaciji skvalena, što ima za posljedicu smrt gljivične stanice. Terbinafin djeluje putem inhibicije skvalenske epoksidaze u gljivičnoj staničnoj membrani. Enzim skvalen epoksidaza nije vezan uz sustav citokrom P450. Terbinafin ne utječe na metabolizam hormona niti drugih lijekova. Na taj način ti organi bivaju zasićeni terbinafinom i vrlo učinkovito se oslobađaju gljivične infekcije. Terapija traje kraće nego kod ostalih antimikotika. Kada se uzme na usta, lijek se koncentrira u koži, kosi i noktima u fungicidnim koncentracijama. Na taj način ti organi bivaju zasićeni terbinafinom i vrlo učinkovito se oslobađaju gljivične infekcije. Terapija traje kraće nego kod ostalih antimikotika - kada se terbinafin primjeni u obliku kreme povlačenje kliničkih simptoma obično nastupa unutar nekoliko dana, a terapija traje do dva tjedna.
U obliku kreme primjenjuje se za liječenje gljivičnih infekcija kože i noktiju izazvane dermatofitima kvasnicama te Pityrosporumom orbiculare (Malassezia furfur).
U obliku tableta koristi se za liječenje onihomikoza (gljivična infekcija nokta) izazvanih dermatofitima, tinee capitis, gljivičnih infekcije kože: tinea corporis, tinea cruris, tinea pedis i zaraze kože kvasnicama roda Candida (npr. Candida albicans), kada se općenito smatra pogodnim peroralno liječenje zbog mjesta, težine i proširenosti infekcije. Suprotno kremi, oralni terbinafin nema učinka na pityriasis versicolor. Liječenje teških infekcija nokata traje i do 12 tjedana.
Terbinafin, primijenjen u obliku tableta ometa funkcije bubrega i jetre te se stoga kod pacijenata s oštećenim funkcijama bubrega i jetre smije vrlo ograničeno primjenjivati.
Primijenjen u obliku kreme terbinafin može izazvati povremeno crvenilo, svrbež ili peckanje na mjestu aplikacije, ipak to je rijetko razlog za prekid liječenja. Te bezazlene simptome treba razlikovati od alergijskih reakcija koje su rijetke, ali zahtijevaju prekid liječenja. Najčešće nuspojave terbinafina u obliku tableta jesu probavni simptomi (osjećaj nadutosti, gubitak apetita, mučnina, blaga bol u trbuhu, proljev) ili bezazleni oblici kožnih reakcija (crvenilo, urtikarija), mišićnoskeletne reakcije (artralgija, mialgija).
Registrirani u RH za 2006: Lamisil (NOVARTIS), Verbinaf (PLIVA)