PRIPRAVCI KOJI DJELUJU NA RENIN-ANGIOTENZINSKI SUSTAV

Reninsko angiotenzinski sustav (RAS) ili renin-angiotenzin-aldosteronski sustav (RAAS) hormonalni je sustav koji služi u dugoročnoj reguliranju krvnog tlaka i krvnog volumena u tijelu. Aktivira se kada dođe do gubitka krvi ili pada krvnog tlaka, primjerice kod krvarenja.
Centralno mjesto ovog sustava jest jukstaglomerularni aparat u bubrezima tj. u nefronima. U pitanju je malena struktura makule dense i posebnih jukstaglomerularnih stanica koje se nalaze između aferentnih arteriola i tubula nefrona. Kada dođe do pada tlaka dolazi i do smanjenja protoka krvi kroz bubrege. Taj pad protoka jukstaglomerularne stanice “osjete” i počnu lučiti renin. Renin je enzim koji inaktivni peptid angiotenzinogen “reže” u angiotenzin I. Angiotenzin I se zatim u plućima uz pomoć angiotenzin konvertirajućeg enzima (ACE) pregrađuje u angiotenzin II.
Angiotenzinogen sintetizira i luči jetra. Biokemijski gledano angiotenzinogen je član skupine proteina koje nazivamo serpini. Sastoji se od 453 aminokiselina. Sintezu i lučenje angiotenzinogena potiču kortikosteroidi, estrogeni, tiroidni hormoni i pogotovo angiotenzin II. Renin presijeca angiotenzinogen između leucina i valina te nastaje peptid od deset aminokiselina angiotenzin I. Sekvencija aminokiselina angiotenzina jest Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe-His-Leu.
Angiotenzin I ima maleni biokemijski učinak. Njegova glavna svrha jest pregradnja u angiotenzin II uz pomoć angiotenzin konvertirajućeg enzima (ACE). Naime, ACE uklanja dvije posljednje aminokiseline iz angiotenzina I, histidin i leucin te nastaje angiotenzin II.
Angiotenzin konvertirajući enzim (ACE1, peptidil dispeptidaza A, karboksikatepsin, kininaza II) jest egzopeptidaza koja katalizira konverziju angiotenzina I u angiotenzin II. Također, ACE je uključen u inaktivaciju bradikinina koji je potentni vazodilatator. Upravo zbog toga drugi naziv ACE jest kininaza II. Upravo zbog ovih dviju uloga ACE je idealni cilj za inhibiranje čime se liječe stanja poput visokog krvnog tlaka, srčanog zatajenje i dijabetičke nefropatije. Blokada enzima ACE rezultira u smanjenju formiranja angiotenzina II (a koji je moćan vazokonstriktor – sužava krvne žile). te smanjenju inaktivacije ACE bradikinina.
ACE aktivira i neke druge peptidne tvari te je važan regulator kininsko-kalikreinskog sustava.
Gen za ACE1 enkodira 2 izoenzima. Somatski ACE nastaje u mnogim tkivima, uključujući žilne endotelne stanice, epitelne bubrežne stanice, testikularne Leydigove stanice. U Leydigovim stanicama nastaje poseban oblik ACE – germinalni ACE.
Angiotenzin II glavni je hormon u RAS sustavu. Struktura angiotenzina II sastoji se od osam aminokiselina (Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe). Postoje posebni receptori za angiotenzin II na koje se veže taj enzim.
Angiotenzin II ima više uloga u organizmu:
Vaskularne funkcije
Angiotenzin II je jaki izravni vazokonstriktor, najjači vazokonstriktor u tijelu. On uzrokuje sužavanje arterija i vena što vodi u povećanje krvnog tlaka. Također, potiče izlučivanje noradrenalina što doprinosi pojačanju krvnog tlaka.
Moždane funkcije
Angiotenzin II djeluje na mozak pojačavajući osjet žeđi preko subfornikalnog organa, smanjuje odgovor baroreceptorskog refleksa i pojačava žeđ za solju. Također, pojačava i sekreciju vazopresina i ACTH.
Adrenalne funkcije
Angiotenzin djeluje na koru nadbubrežne žlijezde uzrokujući oslobađanje aldosterona, hormona koji potiče bubrege da zadržavaju natrij i luče kalij u mokraću.
Bubrežne funkcije
Angiotenzin II ima izravan utjecaj na proksimalne tubule nefrona pojačavajući reapsorpciju natrija, a također, kontrahira mezangialne stanice zbog pojačanog simpatičkog učinka što u konačnici pojačava glomerularnu filtraciju.
Ostale funkcije
Smatra se da angiotenzin II uzrokuje hipertrofiju srčanog mišića (zadebljanje srčanih stjenki). Nadalje, angiotenzin II ima protrombinski učinak kroz adheziju i agregaciju trombocita te lučenje PAI-1 i PAI-2.

Angiotenzin II razgrađuju angiotenzinaze koje se nalaze u eritrocitima u angiotenzin III.
Reninsko-angiotenzinskom sustavom može se manipulirati kako bi se postigao poželjan klinički učinak – smanjenje krvnog tlaka. Smisao jest smanjiti aktivnost angiotenzina II. To se postiže blokadom angiotenzin konvertirajućeg enzima uz pomoć ACE inhibitora. Naime, kada je ACE blokiran tada angiotenzin I ne može preći u angiotenzin II. Druga strategija jest spriječiti izravno djelovanje angiotenzina II. U tu svrhu se koriste inhibitori receptora angiotenzina II (ATII inhibitori) koji sprječavaju aktivaciju receptora angiotenzina II.

ACE inhibitori

Antagonisti angiotenzina II