ANTAGONISTI ANGIOTENZINA II

Antagonisti angiotenzina II tj. blokatori receptora angiotenzina II skupina je lijekova koja poput ACE inhibitora utječe na renin-angiotenzin-aldosteronski sustav. Koriste se u liječenju hipertenzije, dijabetičke nefropatije i kongestivnog zatajenja srca.

Postoje dva tipa receptora angiotenzina 2 - AT1 i AT2 receptori. AT1 receptori smješteni su na krvnim žilama, miokardu, bubrezima, u nadbubrežnoj žlijezdi i u mozgu. Upravo su AT1 receptori odgovorni za sve učinka angiotenzina II. Stimulacija AT1 receptora izaziva sužavanje krvnih žila, reapsorpciju natrija u bubrezima, oslobađanju aldosterona, remodeliranje mišićja krvnih žila te stimulaciju centralnog i perifernog simpatičkog učinka. Sve to u konačnici povećava volumen krvne tekućine i krvni tlak. Jasno je da će blokadom ovih receptora doći do pada krvnog volumena i pada krvnog tlaka. S druge strane AT2 receptori nalaze se u srži nadbubrežne žlijezde, maternici, u tkivu fetusa i vjerojatno igraju ulogu u razvoju fetusa i nisu bitnije uključeni u kontrolu krvnog tlaka - točna uloga AT2 receptora još nije sa sigurnošću utvrđena.
Antagonisti angiotenzina II imaju 20 000 puta veći afinitet vezanja za AT1 receptore nego za AT2 receptore, pa stoga kažemo da su oni selektivni blokatori AT2 receptora. Blokadom AT1 receptora oni izazivaju pad tlaka i pad volumena krvne tekućine. Članovi ove skupine jesu losartan, valsartan, irbesartan, kandesartan, eprosartan, telmisartan i olmesartan. Nazivi svih blokatora AT1 receptora imaju zajednički korijen "sartan", mada u praksi nije uvriježeno da se ti lijekovi nazivaju "sartani" (s obzirom da se i blokatori HMG-CoA reduktaze zbog zajedničkog korijena "statin" nazivaju statini, ne postoji valjani razlog zašto antagoniste AT1 receptora ne bi zajednički zvali sartani).
Svojedobno je u kliničkim istraživanjima bio i lijek tazosartan, ali on je povučen iz kliničkih studija u ožujku 1998 zbog problematične sigurnosti. Naime, kod čak 12% pacijenata primijećeno je oštećenje jetre tijekom druge i treće faze kliničkih istraživanja.
Prvi antagonist angiotenzina II, saralazin bio je sintetiziran 1971 godine. Intravenska formulacija ovog peptidnog analoga angiotenzina II pokazao je snižavanje krvnog tlaka. Međutim, saralazin nije bio pogodan za kliničku primjenu u liječenju hipertenzije zbog toga što je imao lošu bioraspoloživost, kratko vrijeme djelovanja, zbog potenciranja vazokonstrikcije i razvoja hipertenzije u stanjima s niskim razinama renina. Za razliku od angiotenzina II i saralazina sartani nisu peptidni spojevi, nego klasične organsko-kemijske strukture.
Sartani se primarno koriste za liječenje hipertenzije u slučajevima kada pacijent ne podnosi terapiju s ACE inhibitorima ili ne može uzimati ACE inhibitore. Nedavno su se oni, poput ACE inhibitora, počeli koristiti u terapiji kongestivnog zatajenja srca pogotovo kandesartan. Irbesartan u kliničkim istraživanjima pokazuje korist u liječenju pacijenata u ranoj i kasnoj fazi dijabetesa melitusa tipa II i može usporiti napredovanje dijabetičke nefropatije. Tijekom primjene sartana dolazi do inhibicije negativne povratne sprege na lučenje renina, a to vodi do povećanja aktivnosti renina u plazmi. Pojačan učinak renina u plazmi vodi povišenju angiotenzina II u plazmi. Čak i s povišenim angiotenzinom II, antihipertenzivni učinak i smanjenje lučenja aldosterona u plazmi su održani, što upućuje na učinkovitu blokadu sartana.
Ključna razlika između sartana i ACE inhibitora jest ta da sartani ne utječu na bradikinin. S jedne strane to onemogućuje dodatni vazodilatacijski učinak bradikinina, ali upravo zbog toga sartani ne izazivaju kašalj poput ACE inhibitora. Upravo je to glavna karakteristika sartana zbog čega se oni koriste u slučajevima kada vrlo učestali, nadražajni suhi kašalj priječi upotrebu ACE inhibitora u određenih posebno osjetljivih pacijenata. Međutim, kako su sartani noviji lijekovi i samim ti i znatno skuplji oni se koriste uglavnom u situacijama kada pojedini pacijenti ne mogu koristiti ACE inhibitore, najčešće zbog kašlja koji umnogome smanjuje kvalitetu života pacijenta. Stoga sartani nisu lijekovi prvog izbora nego lijekovi drugog izbora.

Registar lijekova u RH 2006:

C09C    Antagonisti angiotenzina II
C09CA  Antagonisti angiotenzina II, čisti
            losartan – Cozaar, Losartic
            valsartan - Diovan
            eprosartan - Teveten
            telmisartan - Pritor
C09D    Antagonisti angiotenzina II, kombinacije
C09DA  Antagonisti angiotenzina II s diureticima
            losartan + hidroklorotiazid – Hyzaar, Losartan plus
            valsartan + hidroklorotiazid – Co-Diovan
            eprosartan + hidroklorotiazid – Teveten plus
            telmisartan + hidroklorotiazid – Pritor Plus

Losartan
Losartan je bio prvi oralni, nepeptidni sartan dugog učinka za kliničko korištenje u liječenju. Selektivno blokirajući AT2 receptore on poništava učinak angiotenzina II što vodi u smanjenje krvnog tlaka. Nakon uzimanja losartan se u jetri metabolizira preko jetrenih enzima CYP2C9 i CYP3A4 i nastaje njegov aktivni karboksilni derivat, EXP-3174. S obzirom da je taj metabolit čak 40 puta jači od samog losartana te da ga najviše ima dva do četiri sata nakon uzimanja losartana, losartan se uzima samo jednom dnevno. Jedna doza losartana od 50 mg djeluje 24 sata. Za puni antihipertenzivni učinak losartan se mora uzimati tri tjedna. Za razliku od drugih sartana losartan pokazuje urikozurički učinak. To znači da povećava izlučivanje mokraćne kiseline u urin, pa je pogodan za pacijente koji pate od gihta.
Losartan se koristi za liječenje hipertenzije i terapiju kongestivnog zatajenja srca u pacijenata koji ne mogu podnijeti terapiju ACE inhibitorima. Losartan ne smiju koristiti trudnice zbog toga što je dokazano da losartan može prouzročiti oštećenje ploda, pa i fetalnu smrt.
U bolesnika sa smanjenim volumenom tekućine (npr. oni koji su bili liječeni visokim dozama diuretika) može doći do simptomatske hipotenzije. Ova stanja valja popraviti prije početka liječenja ili liječenje početi nižom dozom. Primjenu niže doze valja razmotriti u bolesnika koji u anamnezi imaju podatak o oštećenju jetrene funkcije, jer je prema farmakokinetskim podacima, koncentracija losartana u plazmi značajno viša u bolesnika s cirozom.
Kao posljedica inhibicije renin-angiotenzinskog sustava, u osjetljivih pojedinaca uočene su promjene bubrežne funkcije uključujući bubrežna oštećenja. Te promjene mogu biti reverzibilne nakon prekida liječenja.
Drugi lijekovi, koji djeluju na renin-angiotenzinski sistem mogu povisiti ureju i kreatinin u serumu u bolesnika s obostranom stenozom bubrežnih arterija ili stenozom arterije solitarnog bubrega. Isti efekti primijećeni su kod losartana, međutim promjene u renalnoj funkciji se povlače nakon prekida terapije.
Najčešće nuspojave losartana jesu vrtoglavica, glavobolja, te opća slabost i umor. Kašalj se pojavljuje, ali rijetko. Tijekom kontroliranih kliničkih ispitivanja rijetko je primijećen osip, uglavnom s incidencijom manjom nego pri primjeni placeba.
Registrirani u RH za 2006: Cozaar (MERCK SHARP&DOHME), Hyzaar (MERCK SHARP&DOHME), Losartic (PLIVA), Losartic Plus (PLIVA)

Valsartan
Valsartan je bio drugi nepeptidni blokator AT1 receptora koji je ušao na tržište za liječenje hipertenzije. Iako je na prvi pogled strukturno različit u odnosu na losartan, valsartan ipak ima veliku sličnost s prvim sartanom, losartanom i djeluje identično. Djeluje selektivno na podtip AT1 receptora koji su odgovorni za poznata djelovanja angiotenzina II. Za razliku od losartana on se ne metabolizira na način da bi davao aktivni metabolit, pa ipak, poput losartana djeluje 24 sata i uzima se samo jednom dnevno. U većine bolesnika nakon uporabe jednokratne oralne doze početak antihipertenzivnog djelovanja nastupa unutar dva sata. najveće se sniženje krvnog tlaka, bilo kojom dozom, postiže unutar 2-4 tjedna i održava se tijekom dugotrajnog liječenja. Istodobnom primjenom s hidroklorotiazidom postiže se znatno dodatno sniženje krvnog tlaka.
U bolesnika sa kongestivnim zatajenjem srca poboljšava hemodinamiku, uključujući plućni kapilarni tlak, plućni arterijski dijastolički tlak i sistolički krvni tlak, sistemsku vaskularnu rezistenciju i srčani udarni volumen. U kliničkim studijama se pokazalo da valsartan može pomoći u smanjivanju rizika od srčanog zatajenja - bolesnici liječeni valsartanom pokazali su značajno poboljšanje znakova i simptoma zatajenja srca uključujući dispneju, umor, edeme i hropce, u usporedbi s placebom.
Valsartan se koristi za liječenje hipertenzije i kongestivnog zatajenja srca. Terapijske doze kreću se od 80 do 320 mg.
Trudnice ne smiju koristiti valsartan, a poseban je oprez potreban u pacijenata koji primaju visoke doze diuretika jer se može pojaviti simptomatska hipotenzija. Nadalje, potreban je oprez u pacijenata s oštećenjem jetre i bubrega. Moguće najčešće nuspojave jesu vrtoglavica, glavobolja te virusne i infekcije dišnih putova.
Registrirani u RH za 2006: Diovan (NOVARTIS), Co-Diovan (NOVARTIS)

Irbesartan
Irbesartan je nepeptidni, dugotrajni blokator AT1 receptora. Niti on nema aktivnih metabolita. Nakon apsorpcije njegova bioraspoloživost iznosi od 60 do 80% i najveća je u ovoj skupini. Najjače djelovanje nastupa unutar tri do šest sati i traje 24 sata, ali za puni učinak irbesartana potrebno je četiri do šest tjedana uzimanja.
Irbesartan snižava krvni tlak s minimalnim učinkom na brzinu rada srca. Smanjenje krvnog tlaka je ovisno o dozi, ali nakon doze od 300 mg daljnje povećavanje doze ne snižava krvni tlak. To je zbog toga što su tada blokirani svi AT1 receptori, pa se nove molekule irbesartana nemaju na čega vezati i stoga ne mogu djelovati.
Irbesartan je posebno pogodan za snižavanje krvnog tlaka u pacijenata s oštećenjem bubrega. U jednoj je studiji pokazano da irbesartan usporava napredovanje bubrežnih bolesti u pacijenata s kroničnim zatajenjem bubrega i proteinurijom Irbesartan je značajno smanjio relativni rizik u kasnim fazama bubrežnog zatajenja i smanjio je mortalitet. Također, u jednoj drugoj studiji je pokazano da usporava razvoj mikroalbuminurije u pacijenata s dijabetesom melitusom tipa 2.
Irbesartan se koristi za liječenje esencijalne hipertenzije, a također i u liječenju bubrežne bolesti u pacijenata s hipertenzijom i dijabetesom melitusom tipa 2. Za liječenje hipertenzije irbesartan se koristi u dozi od 150 mg, ali u pacijenata s dijabetesom počinje se s 150 i povećava do maksimalnih 300 mg dnevno.
Irbesartan se ne smije koristiti u trudnica i dojilja. Poseban je oprez potreban u dijabetičara jer se vjerojatno može javiti hiperkalijemija.
Također, poseban je oprez potreban u pacijenata koji su izgubili dosta tekućine, u pacijenata sa suženjem bubrežnih arterija ili srčanih zalistaka, s oštećenim ili transplantiranim bubrezima, teškim kongestivnim zatajenjem srca, opstruktivnom hipertrofičnom kardiomiopatijom, i u pacijenata s primarnim aldosteronizmom.
Najčešće nuspojave jesu glavobolja te infekcije gornjih dišnih putova.

Kandesartan
Kandesartan dolazi u obliku kandesartan cileksetila. On je zapravo prolijek koji se u probavnom traktu hidrolizira u kandesartan. Ne metabolizira se u jetri i nema aktivnih metabolita. U manjim dozama (4-16 mg dnevno) nema učinka na aldosteron, međutim, u većim dozama (32 mg dnevno) on snižava koncentraciju aldosterona u krvi. Prvi nastup sniženje tlaka vidljiv je nakon 2 sata, međutim, za stabilni učinak potrebno je dva tjedna, a puni učinak kandesartan ostvaruje nakon četiri do šest tjedana terapije.
Kandesartan je osobit među sartanima po svojoj karakteristici da znatno pomaže u liječenju kroničnog zatajenja srca. U nekoliko studija primijećeno je da poboljšava simptome, smanjuje smrtnost i potrebu za boravak u bolnicama. U pacijenata s kroničnim zatajenjem srca i oštećenom funkcijom lijevog ventrikula kandesartan smanjuje sistemski periferni otpor protoku krvi, plućni kapilarni tlak, pojačava razinu aktivnosti renina i koncentraciju angiotenzina II te smanjuje razinu aldosterona.
Kandesartan se koristi za liječenje hipertenzije i za terapiju pacijenata s kroničnim zatajenjem srca i oštećenom sistoličkom funkcijom lijevog ventrikula. Dnevna doza kandesartana iznosi 8 mg, ali se može podizati do maksimalnim 32 mg.
Kao i drugi sartani i kandesartan se ne smije koristiti u trudnoći i dojenju. Osim toga kandesartan ne smiju koristiti niti pacijenti s oštećenom jetrom i kolestazom. Posebna je oprez potreban kod pacijenata s oštećenim bubrezima, pogotovo kada se kandesartan kombinira s ACE inhibitorima. Također, potreban je oprez u pacijenata na hemodijalizi, sa suženjem bubrežnih arterija, hipotenzijom, tijekom kirurških anestezija, kod suženja zalistaka, primarnog aldosteronizma. Uvijek treba imati na umu da se može pojaviti hiperkalijemija, pogotovo kod pacijenata s kongestivnim zatajenjem srca. Najčešće nuspojave kandesartana jesu vrtoglavica, glavobolja i infekcije dišnog sustava.

Eprosartan
Eprosartan je bio četvrti blokator AT1 receptora koji je 1999 godine došao na tržište. Dolazi u obliku eprosartan mesilata. U jetri se ne pretvara u aktivne metabolite i bioraspoloživost mu je nešto manja nego u drugih sartana, zbog toga što se nešto slabije apsorbira iz probavnog trakta. Kod većine pacijenata potrebno je dva do tri tjedna da liječenje dosegne maksimalni učinak pada krvnog tlaka.
Eprosartan se koristi samo za liječenje esencijalne hipertenzije. Dnevna doza eprosartana iznosi 600 mg.
Eprosartan ne smiju koristiti trudnice i dojilje. Oprez je potreban u pacijenata čija je funkcija ovisna o aktivnosti renin-angiotenzin-aldosteron sustava (npr. bolesnici sa teškim zatajenjem srca, obostranim suženjem bubrežnih arterija ili suženjem bubrežne arterije osamljenog bubrega). U terapiji bolesnika s teškim zatajenjem srca ili suženjem bubrežnih arterija, ne može se isključiti mogućnost oštećenja funkcije bubrega, radi kočenja sustava renin-angiotenzin-aldosteron.
Eprosartan je blokator AT1 receptora kod kojega je vjerojatnost hipokalijemije najmanja, te je stroga pogodan baš kod pacijenata kod kojih postoji opasnost hipokalijemije. Nuspojave koje se mogu javiti jesu glavobolja, infekcije gornjih dišnih putova i mišićna bol.
Registrirani u RH za 2006: Teveten (SOLVAY PHARMACEUTICALS), Teveten (SOLVAY PHARMACEUTICALS)

Telmisartan
Telmisartan je nepeptidni blokator AT1 receptora, a na tržište je došao 1998. godine. U čovjeka, doza telmisartana od 80 mg gotovo u potpunosti sprječava povišenje krvnog tlaka izazvano angiotenzinom II. Inhibitorno djelovanje održano je tijekom 24 sata, a još uvijek mjerljivo do 48 sati.
Nakon prve doze telmisartana antihipertenzivni učinak počinje se postupno uočavati unutar 3 sata. Maksimalno sniženje krvnog tlaka obično se postiže 4-8 tjedana nakon početka liječenja i održava se tijekom dugotrajne terapije.
U hipertenzivnih bolesnika telmisartan snižava i sistolički i dijastolički krvni tlak bez djelovanja na puls. Zasad nije poznato ima li telmisartan povoljan učinak na pacijente s kardiovaskularnim bolestima.
Telmisartan je namijenjen liječenju esencijalne hipertenzije u dozi od 80 mg dnevno, međutim, kod pacijenata s oštećenjem jetre dnevna doza ne smije prijeći 40 mg.
Trudnice I dojilje ne smiju koristiti telmisartan, a također niti pacijenti koji pate od opstruktivnog poremećaja žučnog trakta (kolelitijaza i koledokolitijaza) te pacijenti s teškim oštećenjem jetre i s teškim oštećenjem bubrega.
Poseban je oprez potreban u pacijenata sa stenozom bubrežnih arterija, oštećenjem bubrega te u bolesnika u kojih je smanjen volumen plazme i/ili natrija uslijed intenzivne terapije diureticima, restrikcije unosa soli, proljeva ili povraćanja.
Telmisartan treba s oprezom primjenjivati u bolesnika s blagim do umjerenim oštećenjem jetre, u bolesnika s postojećim oboljenjem želuca ili duodenuma, s ishemijskom kardiomiopatijom ili ishemijskom kardiovaskularnom bolešću, stenozom aorte i mitralnog zaliska, opstruktivnom hipertrofičnom kardiomiopatijom, teškim kongestivnim zatajenjem srca te primarnim aldosteronizmom.
Najčešće moguće nuspojave jesu glavobolja, infekcije gornjih dišnih putova, vrtoglavica, bol, bol u leđima, umor, proljev i sinusitis.
Registrirani u RH za 2006: Pritor (GLAXOSMITHKLINE), Pritor plus (GLAXOSMITHKLINE)

Olmesartan medoksomil
Prema dvjema studijama najnoviji član skupine antagonista angiotenzina II, olmesartan medoksomil pokazuje dobru učinkovitost u liječenju tvrdokorne sistoličke hipertenzije prvog i drugog stupnja. Još je bolje učinke olmesartan medoksomil pokazao u fiksnoj kombinaciji s diuretikom hidroklorotiazidom. Kombinacija s diuretikom smanjila je sistolički tlak u prosjeku za 35 mm Hg. Naime, kod 70% pacijenata s početnim prosječnim tlakom od 171/95 mm Hg tlak je pao na manje od 140/90 mm Hg. Gledajući po stupnjevima, kod 89% hipertoničara s prvim stupnjem hipertenzije tlak je pao na manje od 130/85 mm Hg, dok su se iste vrijednosti tlaka postigle kod 54% hipertoničara s teškim drugim stupnjem hipertenzije.
Ovi podaci su značajni jer dok se prvi stupanj hipertenzije relativno lako liječi, drugi stupanj hipertenzije često je jako teško liječiti. U pitanju su pacijenti koji pate od dijabetesa ili kronične bubrežne bolesti. Kod njih je potreba za sniženjem tlaka puno alarmantnija, te se smatra da njihov tlak mora biti ispod 130/80 mm Hg - što je kod njih dosta teško postići. Ovaj cilj je važan zbog činjenice da se rizik od kardiovaskularnih bolesti udvostručuje sa svakim povećanjem od 20/10 mm Hg, počevši od 115/75 mm Hg.
Olmesartan medoksomil nije predviđen za inicijalno liječenje hipertenzije, nego kao specijalno sredstvo kada drugi, klasični i jeftiniji lijekovi ne pomažu.

Kombinacije i usporedbe
Svi sartani se često kombiniraju s diuretikom hidroklorotiazidom. Kliničke studije pokazale su da primjena 12,5 do 25 mg hidroklorotiazida dovodi do puno boljeg antihipertenzivnog učinka nego primjena samih sartana. Zbog toga svaki proizvođač pojedinog sartana proizvodi i formulaciju kombinacije sartana i hidroklorotiazida. Sartani se mogu primjenjivati i u kombinaciji s ACE inhibitorima i tada dolazi do potpune blokade renin-angiotenzin-aldosteronskog sustava, dakako, uz opasnosti od izraženijih nuspojava.
Također, kliničkim istraživanjima je pokazano da je efikasnost ACE inhibitora i sartana jednaka te stoga nema razloga vjerovati da su sartani djelotvorniji od ACE inhibitora. Dakako, sartani imaju manje nuspojava pa ih je bolje primjenjivati kod pacijenata koji teško podnose nuspojave ACE inhibitora.