ANTIHIPERTENZIVI

Antihipertenzivi jesu lijekovi za liječenje hipertenzije (ili hipertonije), bolesti poznatije kao povišeni krvni tlak. Pojam antihipertenzivi u kolokvijalnom razgovoru obično podrazumijeva sve lijekove koji se koriste za liječenje hipertenzije, međutim, treba reći da je pojam antihipertenzivi u pravilu rezerviran za one lijekove za liječenje hipertenzije koji ne spadaju niti u jednu drugu skupinu (diuretici, vazodilatatori, beta-blokatori, blokatori kalcijevih kanala, ACE inhibitori i ATII inhibitori)

Hipertenzija
Hipertenzija je jedna od najčešćih bolesti osoba starije dobi. Očituje se trajnim povišenjem krvnog tlaka. Najčešće je u pitanju tzv. esencijalna hipertenzija (nije poznat uzrok), dok se u manjem broju slučajeva radi o sekundarnoj hipertenziji koja nastaje kao posljedica nekog drugog poremećaja, najčešće poremećaja rada bubrega.
Zanimljivo jest da neki stručnjaci hipertenziju ne smatraju bolešću nego stanjem. Tim prije jer hipertenzija često nema nikakvih simptomi, pa brojne osobe koje imaju povišeni krvni tlak ne osjećaju nikakve probleme i niti ne znaju da imaju povišeni krvni tlak. A dokazano je da je visoki krvni tlak jedan od glavnih čimbenika rizika za obolijevanje od ateroskleroze, angine pectoris, srčanog infarkta, dekompenzacije srca, moždanog udara, oštećenja bubrega, sljepoće itd.
Hipertenzija je sindrom u kojem zasigurno određenu ulogu igra genska predispozicija, ali i utjecaj brojnih vanjskih čimbenika od kojih najveće značenje ima povećan unos kuhinjske soli, prekomjerna tjelesna težina, izloženost stresu, tjelesna neaktivnost itd.
Neovisno o primarnom poremećaju arterijska hipertenzija dugo ne pravi veće tegobe i zbog toga je i zovu "tihi ubojica".
Esencijalna arterijska hipertenzija je poremećaj u kojem brojni organski sustavi u sprezi s vanjskim faktorima igraju ulogu u nastanku i održavanju povišenog arterijskog tlaka, a određuju i dinamiku progresije bolesti. Transplantacijske studije ukazuju da bubreg ima važnu ulogu u etiopatogenezi esencijalne hipertenzije, tj. vjerojatno je da ovdje najjasnije dolazi do izražaja genski naslijeđen poremećaj koji rezultira smanjenim izlučivanjem natrija, a uz povećan unos kuhinjske soli dolazi do porasta arterijskog tlaka. Greška u prijenosu natrija kroz stanične membrane prisutna je i u stanicama glatke muskulature krvnih žila. Novije spoznaje usmjeravaju sve više pažnju ulozi promjena na krvnim žilama, posebice endotelu hormonski vrlo bogatom organu.
Poremećena ravnoteža tih hormonskih sustava dovodi do vazospazma (kontrakcija krvnih žila), tromboze i ateroskleroze.
Brojni su dokazi o nerazdvojivosti procesa u esencijalnoj hipertenziji i aterosklerozi. Poremećaji endotela odgovorni su za podržavanje arterijske hipertenzije i pridonose progresiji bolesti o čemu valja voditi računa u terapijskom pristupu. S druge strane , povišeni krvni tlak dugoročno uništava endotel što vodi u razvoj ateroskleroze. Hipertenzija potiče i razvoj kongestivnog zatajenja srca, bolesti bubrega te sljepoće.
U ranoj fazi esencijalne hipertenzije, kada zbog greške u izlučivanju natrija i vode dolazi do porasta količine vode i soli u krvnim žilama povećan je minutni volumen srca. No, taj poremećaj nije dostatan da sam po sebi dovede do trajnog porasta arterijskog tlaka, već do hipertenzije dolazi tek ukoliko je povišen i periferni vaskularni otpor do čega dolazi posljedičnom aktivacijom kontraregulacijskih mehanizama. Arterijski tlak određen je dakle umnoškom minutnog srčanog volumena i ukupnog perifernog otpora.
U drugoj fazi arterijske hipertenzije minutni volumen se normalizira, a periferni otpor ostaje povišen (aktivacijom brojnih mehanizama). U kasnoj fazi minutni volumen je smanjen (25%), a periferni otpor značajno povišen (30%). Arterijska hipertenzija je poremećaj koji je trajno prisutan, ali može mijenjati svoj karakter.
Jedan od važnih faktora nastanka hipertenzije jest i unos natrijevog klorida u obliku kuhinjske soli. Bubrezi nisu prilagođeni dodatnom unosu soli u organizam. Razlog tome treba tražiti u sprezi fiziologije, evolucije i antropologije. Naime, tijekom dugog vremena razvoja viših sisavaca i čovjeka u prehrani je prevladavala biljna hrana bogata kalijem. U prehrani ljudskih predaka i prvih ljudi također je prevladavala biljna hrana koja je, za razliku od životinjske bogata kalijem, a siromašna natrijem. Da bi organizam uspostavio ravnotežu elektrolita koja je odgovarala fiziologiji tijela organizam je trebao pronaći mehanizam izbacivanja kalija i čuvanja natrija. Taj mehanizam je ugrađen u bubrežnoj funkciji. Nefroni štede natrij (aldosteron), a u mokraću se aktivno secernira kalij. Uzrok tome je povećana koncentracija natrija u odnosu na kalij u izvanstaničnoj tekućini. Također, evolucija je ugradila i "želju za solju" kao jedan od mehanizama ispravljanja neravnoteže natrij/kalij. Međutim, prehrana modernog čovjeka je najvećim dijelom životinjskog porijekla, sačuvan je mehanizam "želje za solju" zbog kojeg nam je zasoljena hrana ukusnija. Upravo u moderno doba kada je kuhinjska sol suviše dostupna dolazi do obrnute situacije - unosimo daleko više natrija nego kalija! Međutim, bubrežni mehanizam nije se prilagodio novonastaloj situaciji te i dalje "štedi" natrij, a izbacuje kalij. To dovodi do polaganog, ali dugoročnog gomilanja natrija u organizmu. Stoga je očito kakve će reperkusije imati povećan unos soli na razvoj hipertenzije.

Antihipertenzivi
Antihipertenzivi su jedna od najvažnijih i najčešće propisivanih lijekova. Međutim, pojam antihipertenziva je vrlo širok. On podrazumijeva nekoliko skupina lijekova koji po ATK klasifikaciji imaju vlastite skupine i službeno ne spadaju u antihipertenzive po ATK klasifikaciji, ali se koriste za liječenje hipertenzije. Za liječenje hipertenzije koriste se slijedeće skupine koje jednim nazivom možemo nazvati antihipertenzivni lijekovi:
antihipertenzivi u užem smislu riječi (alfa-blokatori, direktni vazodilatatori)
diuretici
organski nitrati
beta-blokatori
antagonisti kalcijevih kanala
inhibitori angiotenzin konvertirajućeg enzima (ACE inhibitori)
inhibitori angiotenzina II (ATII inhibitori).

Svi ovi lijekovi koriste se za liječenje hipertenzije, ali samo antihipertenzivi u užem smislu te riječi spadaju u zasebnu ATK skupinu pod nazivom "Antihipertenzivi". Stoga možemo reći da su svi antihipertenzivi antihipertenzivni lijekovi, ali nisu svi antihipertenzivni lijekovi antihipertenzivi. U tu skupinu spadaju:
antiadrenergici koji djeluju centralno (rezerpin, guanfacin, klonidin, metildopa i antagonisti imidazolinskih receptora poput moksonidina)
antiadrenergici koji djeluju na ganglije (trimetafan, mekamilamin)
antiadrenergici koji djeluju periferno (alfa-blokatori poput doksazosina, prazosina i urapidila)
pripravci koji djeluju na glatku muskulaturu arteriola (diazoksid, hidralazin, minoksidil i natrijev nitroprusid)
ostali antihipertenzivi (veratrum, metirozin, pargilin, ketanserin)

Antiadrenergici jesu skupina lijekova koji blokiraju simpatički autonomni sustav, tj. simpatičke (adrenergičke) receptore. Oni blokiraju ili alfa ili na beta adrenergičke receptore. Blokatori beta-adrenergičkih receptora nazivaju se beta blokatori i posebna su farmakoterapijska skupina. Među alfa receptorima razlikujemo alfa-1 i alfa-2 receptore. Alfa-1 receptori nalaze se u krvnim žilama, njihovom stimulacijom krvne žile se sužavaju a njihovom blokadom opuštaju se stjenke krvnih žila i posljedično krvni tlak pada. Alfa-2 receptori nalaze se na površini presinaptičkih neurona i imaju suprotnu funkciju - oni su dio negativne povratne sprege kojom se sprječava prejaka stimulacija alfa-1 adrenergičkih receptora i prejako sužavanje krvnih žila. Naime njihovom stimulacijom dolazi do blokade otpuštanja noradrenalina. Nalaze se na neuronima koji podražuju krvne žile i u mozgu. Stimulacija alfa-2-adrenergičkih receptora uzrokuje blokadu aktivnosti simpatičkog sustava i Alfa-1 receptore blokiraju doksazosin, prazosin i urapidil, a alfa-2 receptore dobro podražuju rezerpin, metildopa, klonidin, guanfacin, guanabenz.
Antiadrenergici koji djeluju centralno imaju dvojak mehanizam. S jedne strane oni aktiviraju alfa-2-adrenergičke receptore, a s druge strane oni blokiraju imidazolinske receptore. Djeluju na na mjestu koje se zove nucleus tractus solitarius. Na tom mjestu se nalazi vazomotorički centar baroreceptorskog refluksa. Aktivacijom alfa-2 receptora u tom području dolazi do smanjenja odašiljanja impulsa prema krvnim žilama duž simpatičkog sustava što uzrokuje smanjenje simpatičkog tonusa i širenja krvnih žila te posljedičnog pada tlaka. Osim toga oni djeluju i na periferne alfa-2 receptore također kočeći simpatikus i uzrokujući širenje krvnih žila. Nova generacija centralnih antiadrenergika blokira simpatikus neizravno jer više djeluje na imidazolinske receptore u rostralnoj ventrolateralnoj meduli, području odgovornom za centralnu kontrolu perifernih funkcija simpatičkog živčanog sustava
Antiadrenergici koji djeluju na ganglije jesu trimetafan, mekamilamin. Oni blokiraju nikotinske receptore u ganglijima simpatičkog sustava , ali osim njih blokiraju i parasimpatičke ganglije. Zbog takve neselektivnosti njihova uporaba je uglavnom napuštena, ali se još uvijek ponekad koristi trimetafan koji se daje u liječenju određenih hipertenzivnih kriza te tijekom kirurških operacija.
Antiadrenergici koji djeluju periferno blokiraju alfa-1-receptore na krvnim žilama. Time dolazi do prekida signala iz simpatičkog sustava, počinje prevladavati signal iz parasimpatičkog sustava i dolazi do širenja krvnih žila i posljedičnog pada tlaka.
Pripravci koji djeluju na glatku muskulaturu arteriola nazivaju se još i izravni vazodilatatori. Oni, izravnim djelovanjem na muskulaturu arteriola uzrokuju vazodilataciju (širenje krvnih žila) i smanjenje krvnog tlaka. Hidralazin i minoksidil uzimaju se u obliku tableta i koriste se za dugoročno liječenje kronične hipertenzije, posebice u kombinaciji s ostalim lijekovima za snižavanje krvnog tlaka, dok se diazoksid i natrijev nitroprusid koriste u obliku injekcija za brzo snižavanje jako povišenog krvnog tlaka i to u posebnim hitnim stanjima, kada povišeni krvni tlak ugrožava bolesnikov život. Oni se rijetko koriste jer njihovom uporabom dolazi do jake aktivacije kompenzatornih mehanizama, pa dolazi do raznih nuspojava. Međutim, u kombinaciji s ostalim lijekovima za snižavanje krvnog tlaka oni mogu biti važni lijekovi za pomoć u snižavanju krvnog tlaka.

Registar lijekova u RH 2006:

C02       Antihipertenzivi
C02A     Antiadrenergici koji djeluju centralno
C02AC   Selektivni agonisti imidazolinskih receptora
             moksonidin - Physiotens
C02C     Antiadrenergici koji djeluju periferno
C02CA   Blokatori alfa-adrenergičkih receptora
             doksazosin – Doxazosin, Tonocardin
             prazosin - Vasoflex
             urapidil - Ebrantil
C02L     Antihipertenzivi i diuretici u kombinaciji
C02LA   Rezerpin s diureticima
             rezerpin+dihidroergokristin+klopamid - Brinerdin

Metildopa
Metildopa je "lažni prekursor" katekolaminskih neurotransmitora kao što su dopamin i noradrenalin. On u alfa položaju ima jednu metilnu skupinu. U organizmu se metildopa pregrađuje najprije u alfa-metildopamin, a iz njega nastaje metilnoradrenalin. Metilnoradrenalin jest "lažni neurotransmitor" i relativno je snažan agonist alfa-2-adrenergičkih receptora. Vezući se na te receptore u mozgu on uzrokuje smanjenje utjecaja simpatikusa na krvne žile zbog čega dolazi do širenja krvnih žila i smanjenja tlaka. Metildopa je kiralni spoj s jednim kiralnim ugljikovim atomom i zbog toga dolazi u obliku lijevog i desnog enantiomera. Aktivni je lijevi enantiomer, pa stoga kažemo da je aktivna L-metildopa, dok je desni enantiomer, D-metildopa neaktivna. Tako se primjerice, za liječenje hipertenzije dnevno uzima 1000 mg L-metildope, dok je dnevna doza racemične metildope (smjesa L-metildope i D-metildope) 2000 mg. Metildopa se jako dugo koristio kao vrlo važan antihipertenziv, ali njegov značaj opada, jer se u liječenju hipertenzije sve više koriste drugi antihipertenzivni lijekovi.
Metildopu ne smiju koristiti pacijenti koji pate od depresije i oni koji pate od akutne jetrene bolesti. Može izazvati pospanost i smetenost, pa je ne trebaju uzimati osobe koje upravljaju motornim vozilima. Naime, sedacija je uobičajena nuspojava metildope, mada prolazna i obično se javlja na početku liječenja ili kada se doza metildope povećava, jer se organizam prilagođava utjecaju metildope. Osim toga mogu se javiti i glavobolje, astenija te osjećaj slabosti.

Klonidin
Klonidin je najpoznatiji centralni antiadrenergik koji se rabi kao antihipertenziv. On aktivira alfa-2-adrenergičke receptore na presinaptičkim neuronima u mozgu, a manjim dijelom i na periferiji tako da dolazi do blokade simpatičkog tonusa u krvnim žilama što uzrokuje širenje krvnih žila i pad tlaka. Osim toga, klonidin blokira imidazolinske receptore u mozgu što također uzrokuje blokadu simpatičkog tonusa krvnih žila. Na kliničkoj razini klonidin smanjuje udarni volumen i frekvenciju srca. Ukupni periferni otpor smanjuje se u stojećem, ali ne i u ležećem položaju. Čini se, prema tome, da klonidin primarno koči povećanu aktivnost simpatičkog sustava te da je klonidin samo parcijalni agonist (tj. agonist-antagonist) alfa receptora. To znači da podražuje alfa receptore, ali manje od noradrenalina, pa učinak klonidina ovisi o izbijanju središnjih noradrenergičkih neurona. Budući da se o središnjoj adrenergičkoj regulaciji krvnog tlaka za sada zna razmjerno malo i učinke klonidina često je teško objasniti. Umjereno se smanjuje lučenje renina. Klonidin se daje u obliku tableta ili u obliku injekcija. Ukoliko se daje u obliku injekcija najprije dolazi do prolaznog porasta krvnog tlaka. Postoje pripravci klonidina koji djeluju i transdermalno (nalijepe se na kožu), te djeluju do sedam dana. Nakon dužeg davanja mogu se javiti različite lokalne kožne reakcije koje se pojavljuju u do 20% pacijenata.
Najčešće nuspojave (do 50% pacijenata) jesu suhoća usta i sedacija, probavni poremećaji i impotencija, a, iako rijetko, može nastati i depresija. Nuspojave se vremenom smanjuju, ali oko 10% bolesnika zbog njih ne može nastaviti uzimanje lijeka. Lijek se ne daje depresivnim pacijentima.
Zbog razvoja hiposenzitivnosti receptora nagli prekid liječenja klonidinom može izazvati hipertenzivne krize, koje u bolesnika koji su duže rabili velike doze klonidina mogu biti i pogubne. Stoga dozu klonidina treba postupno snižavati i zamijeniti ga drugim antihipertenzivom. Ako, pak, pacijent zaboravi uzeti jednu ili dvije doze klonidina nastaju nervoza, tahikardija, glavobolja i znojenje.
Osim kao antihipertenziv, klonidin se rabi u liječenju sindroma ustezanja pri opioidnom tipu ovisnosti, a pokušava se i njegova uporaba pri odvikavanju od pušenja. Pri tome je najznačajnije da klonidin ublažava pretjeranu aktivnost simpatikusa koja prati posebno sindrom ustezanja kod opioida.

Moksonidin
Moksonidin je noviji lijek i spada u skupinu blokatora imidazolinskih receptora. Po kemijskoj strukturi je vrlo sličan klonidinu, ali za razliku od klonidina manje djeluje na alfa-adrenergičke receptore, a više na imidazolinske receptore. Mjesto antihipertenzivnog djelovanja moksonidina jest središnji živčani sustav. U moždanom deblu moksonidin selektivno stimulira I1-imidazolinske receptore. Ovi imidazolinski receptori koncentrirani su u rostralnoj ventrolateralnoj meduli, području odgovornom za centralnu kontrolu perifernih funkcija simpatičkog živčanog sustava. Ukupni učinak blokade I1-imidazolinskih receptorima jest smanjena aktivnost simpatikusa. Moksonidin se razlikuje od prve generacije antihipertenziva s centralnim djelovanjem (metildopa, klonidin) po tome što pokazuje znatno niži afinitet vezanja za moždane alfa-2-adrenoreceptore u usporedbi sa I1-imidazolinskim receptorima; smatra se da je stimulacija alfa 2-adrenoreceptora odgovorna za sedaciju i suha usta, kao najčešće neželjene učinke prve generacije centralno djelujućih antihipertenziva. Moksonidin dovodi do širenja krvnih žila i do sniženja arterijskog tlaka. Osim toga, nakon šestomjesečne terapije dolazi do smanjenja prethodno postojeće hipertrofije lijevog ventrikula srca.
Koristi se u liječenju hipertenzije u obliku tableta, a dnevna doza iznosi 0,3 mg. Ukoliko se moksonidin uzima istodobno s beta-blokatorom, a liječenje treba prekinuti, prvo treba prekinuti uzimanje beta - blokatora, a tek nakon toga uzimanje moksonidina. Moksonidin ne bi smjeli uzimati bolesnici koji pate od aritmija, bubrežnih i jetrenih bolesti. Na početku primjene često su registrirani suhoća usta i glavobolja, a umor, astenija, omaglica, mučnina i poremećaji spavanja povremeno.
Registrirani u RH za 2006: Physiotens (SOLVAY PHARMACEUTICALS)

Doksazosin
Doksazosin u hipertenzivnih bolesnika klinički značajno smanjuje krvni tlak što je rezultat smanjenja sustavnog vaskularnog otpora tj. širenja krvnih žila. Smatra se da doksazosin širi krvne žile selektivnom i kompetitivnom blokadom postsinaptičkih alfa-1-adrenergičkih receptora u krvnim žilama. Naime, blokadom tih receptora onemogućen je mehanizam kojim se krvne žile sužavaju i dolazi do širenja krvnih žila. Širenjem krvnih žila smanjuje se otpor protjecanju krvi (periferni vaskularni otpor) i krvni tlak počinje padati. Doksazosin se uzima jednom dnevno i smanjenje krvnog tlaka održava tijekom čitavog dana i tijekom 24 sata nakon uzimanja lijeka. Krvni se tlak smanjuje postupno; najveće se smanjenje tlaka obično događa 2-6 sati nakon uzimanja lijeka. Osim smanjenja krvnog tlaka, doksazosin djeluje na lipide u krvi, uzrokujući signifikantno smanjenje ukupnih triglicerida i ukupnog kolesterola. Osim na alfa-1-adrenergičke receptore u krvnim žilama doksazosin blokira i alfa-1-adrenergičke receptore u mišićnoj stromi i kapsuli prostate, te u vratu mokraćnog mjehura. Time on u bolesnika sa simptomatskom benignom hiperplazijom prostate postiže značajno olakšanje simptoma.
Doksazosin se primjenjuje u liječenju hipertenzije i benigne hiperplazije prostate. Naviše se preporuča za muške pacijente koji u isto vrijeme pate od hipertenzije i benigne hiperplazije prostate ("jednim udarcem dvije muhe"). Uobičajena je doza
2 do 4 mg jedanput na dan. U liječenju hipertenzije i može poslužiti kao početni lijek za kontrolu krvnog tlaka u većine bolesnika. U bolesnika koji nisu adekvatno kontrolirani jednim antihipertenzivnim lijekom, doksazosin se može primijeniti u kombinaciji s ostalim lijekovima, npr. s tiazidnim diuretikom, blokatorom beta-adrenergičkih receptora, kalcijevim antagonistima ili ACE inhibitorima. Također, koristi se u liječenju otežanog mokrenja i simptoma povezanih s benignom hiperplazijom prostate (BHP). Doksazosin se može koristiti u hipertenzivnih ili normotenzivnih bolesnika s benignom hiperplazijom prostate. Dok promjene krvnog tlaka u normotenzivnih bolesnika s benignom hiperplazijom prostate nisu značajne, u bolesnika s hipertenzijom i benignom hiperplazijom prostate, oba se stanja učinkovito liječe samo doksazosinom.
Nuspojave koje doksazosin može uzrokovati su omaglica, posebice prilikom ustajanja iz sjedećeg ili ležećeg položaja, vrtoglavica, glavobolja, umor/pospanost, slabost, edemi stopala ili potkoljenica, mučnina, začepljenost nosa i/ili curenje iz nosa (rinitis). Iznimno su rijetki slučajevi inkontinencije mokraće. Prijavljeni su izolirani slučajevi bolne perzistentne erekcije penisa.
Registrirani u RH za 2006: Doxazosin (JADRAN GALENSKI LABORATORIJ), Tonocardin (PLIVA)

Prazosin
Prazosin, kao i doksazosin spada u selektivne blokatore alfa-1 adrenergičkih receptora. Antihipertenzivno djelovanje prazosina temelji se na selektivnom blokiranju postsinaptičkih alfa-1-adrenergičkih receptora u perifernim krvnim žilama, njihovom dilatacijom i smanjenjem perifernog otpora. Pad krvnog tlaka nije praćen promjenama u radu srca niti promjenama u protoku krvi u bubrezima. Prazosin širi arteriole i vene, pa mu je, prema očekivanjima, učinak slabiji u ležećih bolesnika. Ako se daje sam, dolazi do aktivacije reninsko-angiotenzinskog sustava, te retencije vode i natrija. Stoga se rijetko rabi sam, radije u kombinaciji s drugim lijekovima. Kao i doksazosin i prazosin djeluje na simptome benigne hiperplazije prostate, te se češće rabi kod pacijenata koji pate i od hipertenzije i od benigne hiperplazije prostate. U odnosu na doksazosin prednost ima doksazosin zbog dužeg učinka. Definirana dnevna doza prazosina iznosi 5 mg dnevno. Maksimalno djelovanje prazosina nastupa 3 sata nakon uzimanja. Koristi se za liječenje hipertenzije, sam ili u kombiniranoj terapiji s diureticima i/ili drugim lijekovima koji djeluju na sniženje krvnog tlaka. Najčešće su nuspojave vrtoglavica, glavobolja, pospanost, slabost, povraćanje, palpitacija, bolovi u trbuhu, proljev, tahikardija. Pri prvom davanju može nastupiti sinkopa. Pri stajanju nastupaju refleksni učinci na srce, pogotovo nakon prve uporabe i u nekih osoba.
Registrirani u RH za 2006: Vasoflex (ALKALOID)

Urapidil
Urapidil je lijek koji za razliku od prazosina i doksazosina, posjeduje i visok afinitet za podskupinu središnjih serotoninskih 5-HT1A receptora, koji također sudjeluju u regulaciji krvnog tlaka. Pokazano je da urapidil zadržava dio antihipertenzivnog učinka i kada su periferni alfa-1 receptori već blokirani, te da u njegovu mehanizmu djelovanja sudjeluje i središnji živčani sustav.
Urapidil dolazi u dva farmaceutska oblika - kapsule i injekcije. Kapsule se koriste za dugoročno liječenje kronične hipertenzije, a injekcije za brzo liječenje kod hipertenzivnih kriza, teških i najtežih oblika hipertenzije te hipertenzije otporne na drugu terapiju. Također, koristi se za kontrolirano snižavanje krvnog tlaka kod bolesnika s visokim tlakom za vrijeme i/ili nakon operacija. Definirana dnevna doza kod kapsula urapidila iznosi 120 mg dnevno, a kod injekcija 50 mg.
Urapidil nema nuspojava pri prvim davanju (sinkopa), a nema niti znatnijih učinaka na srčanu frekvenciju. Kao posljedica sniženja krvnog tlaka naročito na početku liječenja mogu nastupiti prolazne pojave vrtoglavice, mučnine i glavobolje. U rijetkim slučajevima javljaju se umor, suhoća usta, poremećaj spavanja, gastrointestinalne smetnje (povraćanje, proljev), alergijske reakcije (svrbež, crvenilo, egzantemi), palpitacija, ubrzanje ili sniženje srčanog ritma (tahikardija ili bradikardija), osjećaj pritiska i boli u prsima (tegobe slične onima kod angine pectoris) i pad krvnog tlaka uslijed promjene položaja tijela (ortostatska hipotenzija). Zbog različitih individualnih reakcija ovaj lijek i kod propisane uporabe može smanjiti sposobnost upravljanja vozilom i rada na strojevima naročito na početku liječenja, kod promjene lijeka ili istovremenog uživanja alkohola.
Registrirani u RH za 2006: Ebrantil (ALTANA PHARMA)

Hidralazin
Na osnovu opažanja da je za učinak hidralazina potrebna prisutnost endotela i da se iz molekule hidralazina može osloboditi dušik (II) oksid (NO) smatra se da je mehanizam djelovanja hidralazina sličan organskim nitratima tj. da ga posreduje NO-om.
Hidralazin ponajprije širi arteriole. Zbog sniženja perifernog otpora, uz kompenzacijsko povećanje minutnog volumena, hidralazin jače snižava dijastolički nego sistolički tlak. Osim pri jakoj hipotenziji, hidralazin uzrokuje ubrzanje protoka krvi kroz neka tkiva, npr. srce, mozak, bubrege. Za hidralazin je karakteristično da aktivira i humoralne i neuralne kompenzacijske mehanizme. Vjerojatno se zbog toga na hipotenzivni učinak hidralazina često razvija tolerancija (koja se dade spriječiti natriureticima). Stoga se u liječenju hipertenzije hidralazin ne smije davati sam nego u kombinaciji s drugim antihipertenzivima. Kombinacija s diureticima sprječava stvaranje edema. Kombinacija sa simpatoliticima (najčešće beta blokatorima) sprječava prejak podražaj simpatikusa.
Kao jedan od najduže poznatih antihipertenziva hidralazin se često rabi i u liječenju hipertenzije u tijeku trudnoće, kao i u liječenju eklampsije. U liječenju eklampsije hidralazin se daje polagano intravenski u tijeku 10 do 20 minuta. Pri takvu načinu davanja mogu se, među ostalima, pojaviti poremećaji u fetusa i lokalni tromboflebitis. Hidralazin se najčešće rabi peroralno u ukupnoj dnevnoj dozi od 100 mg. Nakon peroralnog davanja učinak se pojavljuje za pola do dva sata, a traje 6 do 8 sati. Najčešće nuspojave hidralazina jesu glavobolja, mučnina, anoreksija, znojenje, palpitacije, a pojavljuju se u oko 20% bolesnika. Lijekovi slični hidralazinu jesu dihidralazin, kadralazin i endralazin. Kadralazin je noviji lijek koji je samo djelomice sličan hidralazinu te posjeduje zaštićenu hidrazino-skupinu. Obično se kombinira s drugim antihipertenzivima.

Minoksidil
Minoksidil ima svojstva aktivatora kalcijskih kanala, a prema kardiovaskularnim učincima donekle je sličan hidralazinu. Osnovna je razlika u tome što minoksidil djeluje znatno duže. To je snažan dilatator arteriola koji snižava i sistolički i dijastolički krvni tlak. Minoksidil u prvom redu djeluje na povišeni krvni tlak, dok mu je hipotenzivni učinak u zdravih osoba manje izražen. Mehanizma tih razlika nije poznat. Koristi se u dnevnoj dozi od 20 mg. Nakon uzimanja maksimalni učinak se postiže nakon 2 do 3 sata i traje dugo, 1 do 3 dana. Praktično ne postoje bolesnici u kojih minoksidil ne bi uzrokovao pad krvnog tlaka. No, minoksidil jednako tako gotovo u svih bolesnika uzrokuje nuspojave, pa ga velik broj pacijenata jednostavno ne može ili želi uzimati. Najčešća nuspojava jest zadržavanje vole i hipertrihoza. Zadržavanje vode može biti vrelo jako, pa se moraju uzimati jaki diuretici kao što je furosemid. Također, javljaju se palpitacije i tahikardija, stoga se kao niti hidralazin, i minoksidil ne smije davati sam. Druga nuspojava koja se nakon nekoliko tjedana pojavljuje u gotovo svih pacijenata jest neugodna hipertrihoza, tj. pojačan rast dlaka na inače obraslim ili neobraslim dijelovima tijela. Smatra se da to toga dolazi zbog pojačane cirkulacije u koži. Zbog toga se pripravci minoksidila rabe za liječenje i korekciju alopecije, ali zbog nekritičke i pretjerane uporabe ovakvih pripravaka zabilježeno je dosta kardioloških nuspojava.

Nitroprusid
Nitroprusid dolazi u obliku natrijeve soli i jedan je od najstarijih i najjačih antihipertenziva i još uvijek važno sredstvo u liječenju hitnih antihipertenzivnih stanja. To je kompleksni anorganski spoj s pet cijano skupina. U dodiru s eritrocitima molekula nitroprusida se raspada na uz oslobađanje dušik (II) oksida i cijanida. Dušikov (II) oksid jest nestabilna tvar koja uzrokuje vazodilataciju i koči agregaciju trombocita.
Natrijev nitroprusid koristi se u obliku injekcija, a snažno širi i arteriole i vene, smanjujući tako i periferni vaskularni otpor i povratak venske krvi u srce. Ako nema srčanog zatajenja (infarkt, kardiomiopatije i sl.) snižava se tlak, dok se udarni volumen ne mijenja ili se lagano smanjuje. U slučaju oštećenja srca i malog udarnog volumena, udarni se volumen povećava. Frekvencija se povećava, ali manje nego s drugim vazodilatatorima. Hipotenzivni učinak nitroprusida jači je ukoliko pacijent stoji. Taj snažni vazodilatator daje se intravenskim infuzijama pri hitnim stanjima, kada je porast krvnog tlaka takav da ugrožava pacijentov život. Osim pri hipertenzivnim stanjima, lijek se primjenjuje za postizanje kontrolirane hipotenzije pri kirurškim operacijama. Učinak infuzije nitroprusida počinje gotovo odmah, ali i prestaje nekoliko m8inuta odmah nakon prekida. Uz mjerenje krvnog tlaka to omogućuje precizno titriranje doze za svakog pacijenta. Natrijev nitroprusid je u vodenoj otopini osjetljiv na svjetlo, pa se zato otopina mora pripremati neposredno prije uporabe i zamjenjivati svakih nekoliko sati, a infuzijski sustav zaštititi od svjetla. Nitroprusid je kompleks sa cijanidnim skupinama, pa infuzija toga lijeka može uzrokovati trovanje cijanidom - metaboličke acidoze, aritmija, prejake hipotenzije pa i smrt. Radi sprječavanja trovanja cijanidima preporučuje se natrijev tiosulfat ili hidroksikobalamin, tvar koja se veže sa cijanidom u netoksičan cijanokobalamin. P dugotrajnom davanju natrijeva nitroprusida može doći do nagomilavanja tiocijanata sa slabošću, dezorijentacijom, psihotičnim reakcijama, spazmom mišića i konvulzijama.

Diazoksid
Diazoksid, slično nitroprusidu, primjenjuje se intravenski (nisu nužne infuzije) za kontrolu hitnih stanja hipertenzije. To je snažan vazodilatator koji, za razliku od nitroprusida, djeluje dugo (4 do 12 sati, prosječno 8 sati). Kemijski je sličan tiazidskim diureticima, ali nema diuretsku aktivnost, dapače, može uzrokovati zadržavanje natrijevih iona i vode (što, zbog kratke uporabe tog lijeka, obično nije veći problem).
Na molekularnoj razini diazoksid aktivira, otvara kalijeve kanale, pri čemu je specifično da taj lijek aktivira i tzv. ATP ovisne kalijeve kanale, koji su za sada najbolje istraženi u beta stanicama pankreasa. Tu, dakle, diazoksid djeluje suprotno derivatima sulfonilureje koji blokiraju kalijeve kanale. Posljedično, diazoksid smanjuje lučenje inzulina te se rabi i u farmakološkoj terapiji inzulinoma. U organizmu se diazoksid izrazito veže za serumske albumine, što je važno zato što u bolesnika s kroničnom bubrežnom insuficijencijom može imati neželjeno jak učinak. Nuspojave diazoksida pretežno su vezane uz njegov osnovni učinak, tj. može uzrokovati prejak pad krvnog tlaka, pa i moždani ili srčani udar. U osoba s nedostatkom kisika i srčanom mišiću diazoksid, zbog aktivacije simpatičkog sustava, može prouzročiti ishemiju i zatajenje srca, pa njegovu uporabu u takvih bolesnika treba izbjegavati.

Rezerpin
Rezerpin je prirodni alkaloid koji je već stoljećima poznat i koristio se još u drevnoj Indiji. Dobiva se iz korijena biljke Rauwolfia vomitoria, koja raste ponajviše u Africi te Aziji. U pučkoj biljnoj medicini korijen rauvolfije se koristio u obliku čaja za liječenje hipertenzije, ludila, zmijskih ugriza i kolere. Osim rezerpina rauvolfija sadržava i brojne druge alkaloide, kao što je, primjerice, ajmalin, koji se prije koristio kao antiaritmik. Čisti alkaloid, rezerpin izoliran je 1952 i nakon toga je postao prvi moderni lijek za liječenje hipertenzije, a i danas je u uporabi. Rezerpin ireverzibilno blokira vezikularni transporter neurotransmitora kao što su noradrenalin, serotonin i dopamin. Zbog toga te neurotransmitore razgrađuju enzimi u mitohondrijima. Naime, rezerpin blokira o magneziju ovisne ATP-aze. Ti su enzimi neophodni radi mehanizma unosa neurotransmitora u sinaptičke vezikule i bez njihovog rada vezikule ne mogu pohraniti neurotransmitore i ne mogu ih isporučiti u sinaptičku pukotinu. Pri velikim dozama rezerpin može dovesti do nestanka noradrenalina u simpatičkim živcima. Pod utjecajem rezerpina smanjuje utjecaj simpatikusa, jača utjecaj parasimpatikusa te se smanjuje periferni otpor i srčani minutni volumen.
Rezerpin se može koristiti za liječenje hipertenzije, ali i kao sedativ i hipnotik te za liječenje duševnih bolesti kao što je shizofrenija. Međutim, u praksi se koristi samo za liječenje hipertenzije, ali polagano izlazi iz uporabe zbog činjenice da su danas dostupni antihipertenzivni lijekovi koji nemaju propratna djelovanja na psihu. Na tržištu često dolazi u kombinacijama s drugim antihipertenzivnim agensima. Na taj način je za terapijski učinak potrebno manje rezerpina nego da se koristi sam. Kada se uzima samostalno tada dnevna doza rezerpina iznosi 0,5 mg.
Rezerpin i lijekove na bazi rezerpina ne bi smjeli koristiti osobe koje pate od depresije. Moguće nuspojave jesu simptomi hunjavice, letargija, pospanost, probavne tegobe, vrtoglavica i proljev. Ponekad se javlja i povećanje tjelesne težine. Nažalost, rezerpin može izazvati nakupljanje vode i natrija u krvi što može dovesti i do zatajenja srca. Posebnu bi morali biti oprezni pacijenti koji pate od želučanih tegoba, ulcerativnog kolitisa, aritmija, infarkta i srčane slabosti, te bronhitisa ili astme.

Kombiniranje antihipertenzivnih lijekova
Karakteristika svih antihipertenzivnih lijekova jest da se oni vrlo često kombiniraju. Naime, upotrebom samo jednog antihipertenzivnog lijeka teško je liječiti hipertenziju, jer krvni tlak regulira više mehanizama - autonomni živčani sustav i bubrežni sustav te reninsko-angiotenzinski sustav. Obično, kada uporabimo jedan lijek koji djeluje preko jednog mehanizma dolazi do privremenog pada tlaka, ali se aktiviraju mehanizmi koji dovode do poništenja učinka tog lijeka. Zbog toga se u liječenju hipertenzije pribjegava razumnom kombiniranju lijekova (racionalna politerapija).
Liječenje hipertenzije i odabir lijekova ovisi o više faktora. Prije svega ovisi o tome koji je uzrok hipertenzije. Ukoliko dominira povećanje sistoličkog tlaka (povećan gornji tlak, a donji relativno normalan) tada je jesno da do hipertenzije dolazi zbog povećanog perifernog otpora krvnih žila pa treba dati lijek za opuštanje krvnih žila. Ukoliko je, pak, donji tlak više povišen u odnosu na gornji tada treba smanjiti ukupni volumen krvi, pa se radije daju diuretici. Odabir lijeka ovisi i o bolestima od kojih pacijenti obično pate - hipertenzičari su obično starije osobe pate od više bolesti (dijabetes, angina pectoris, astma, hiperlipidemija, reumatske bolesti i dr.).
U liječenju se primjenjuje princip "stupanj po stupanj" i počinje se s nekim blagim lijekom, obično diuretikom ili beta-blokatorom, a ukoliko ti lijekovi ne pomognu dovoljno u terapiju ulazi drugi lijek (antiadrenergik ili ACE inhibitor), a ukoliko je potrebno može se dodati i treći lijek (ATII inhibitor, blokator kalcijevih kanala, organski nitrat). Kada će koji lijek biti kada uveden, nije nešto što se može svesti pod jednostavna pravila - kombiniranje antihipertenzivnih lijekova vrlo je komplicirano i pri tome se mora voditi računa o mogućim neželjenim interakcijama između lijekova te između lijekova i pacijentovih bolesti, kao i o naravi pacijentove hipertenzije. Stoga je pristup liječenju hipertenzije izrazito individualan i praćen velikim oprezom u kombiniranju antihipertenzivnih lijekova