ANTIHEMORAGICI

Disfunkcija mehanizma koagulacije može biti uzrokovan:

smanjenjem broja trombocita ili lošom funkcijom trombocita,
nedostatkom čimbenika zgrušavanja krvi (koagulopatije)
promjenama krvnih žila

Najčešći razlog trombocitnih hemoragija jest smanjen broj trombocita (trombocitopenija). Bolesti zbog promjene u funkciji samih trombocita jesu rijetke. Trombocitopenija se javlja kao posljedica alergija nakon infekcija, korištenja nekih lijekova (sulfonamidi, fenilbutazon) kao i simptomatska trombocitopenija koja se javlja nakon toksičnog oštećenja koštane srži. Karakteristika svih trombocitnih disfunkcija jesu krvareće točke na koži (kao nakon ugriza buhe). Nakon što koncentracija trombocita u krvi padne ispod 30 000 po mikrolitru krvi javljaju se teški klinički simptomi.
Postoje urođeni i stečeni oblici koagulopatije. U urođenim oblicima obično nedostaje jedan koagulacijski čimbenik, dok kod stečenih oblika fali više čimbenika zgrušavanja. Stečena koagulopatija najčešće nastaje zbog nedostatka vitamina K, oštećenja jetre ili jake intravaskularne koagulacije (diseminirana intravazalna koagulacija).

Hemofilija
Najvažnija urođena koagulopatija jest hemofilija. Najčešći oblik hemofilije jest hemofilija A, koja predstavlja nedostatak antihemofilijskog globulina A (čimbenik VIII). Manje učestala forma, hemofilija B, jest nedostatak antihemofilijskog globulina B (Božićni čimbenik, čimbenik IX). Oba oblika hemofilije su recesivna i gen se nalazi na X kromozomu. Ukoliko majka posjeduje takav gen, a ne pati od hemofilije, njezin sin koji naslijedi takav gen sigurno će patiti od hemofilije. Otprilike svako 10 000-to muško novorođenče ima hemofiliju. Hemofiliju još nazivaju i kraljevska bolest. Naime, hemofilija se bila infiltrirala i u vladajuće obitelji Europe. Otac engleske kraljice Viktorije, vojvoda od Kenta imao je hemofiiju i prenio je taj gen svojoj kćeri, budućoj kraljici Viktoriji, jednoj od najvećih vladarica Ujedinjenog Kraljevstva. Ona se udala za princa Alberta. S njim je imala devetoro djece. Prvo dvoje djece, Viktorija i Edvard bili su skroz zdravi. Međutim, osmo dijete, princ Leopold imao je hemofiliju. Princeza Beatrice bila je nositelj nesretnog gena, kao i Alice, druga njezina kćer. Prvi znaci hemofilije kod princa Leopolda bili su uočljivi odmah nakon rođenja i kraljevska obitelj je shvatila što se događa. Dakako, kraljica Viktorija je uvijek nijekala da u njezinoj "plemenitoj" obitelji postoji takva bolest.
Ali, princ Leopold je stasao i kad je imao 31 godinu tijekom jedne kockarske partije u Cannesu slučajno je pao, udario glavu i umro od unutrašnjeg krvarenja u mozgu.
Viktorijina kćer Beatrice prenijela je gen za hemofiliju svojoj unuci, Victoriji Eugeniji koja se udala za kralja Alfonsa XII od Španjolske. Dva španjolska princa, Alfonso i Gonzalo imala su hemofiliju.
Najvjernija Viktorijina kćer, Alice prenijela je gen dvjema kćerima od kojih se jedna, Alix udala za cara Rusije, Nikolaja. Alix je caru rodila četiri kćeri dok napokon nije rodila dječaka, Alekseja, koji je - imao hemofiliju. Roditelji su isprva bili oduševljeni - Rusija ima nasljednika - ali, ubrzo su bili zgranuti otkrićem da njihov sin ima hemofiliju. Aleksej je bio možda najčuvaniji i najštićeniji princ u povijesti, gdje god je išao čuvala ga je horda tjelohranitelja, ali njegovi roditelji nisu mogli spriječiti sve nevolje koje su se događale. Aleksej je često patio od ekstremne boli zbog unutarnjih krvarenja, a nekoliko puta je skoro umro. Carica je ludila od truda da zaštiti sina od ozljeda, pa se okrenula zlom redovniku Grigoriju Raspućinu za savjete. Uskoro je Raspućin davao carici savjete koji se nisu ticali samo Alekseja, nego i politike. Na kraju, cjelokupna carska obitelj smaknuta je u Oktobarskoj revoluciji.
Kad je funkcija trombocita normalna, komplicirani koagulacijski mehanizmi funkcioniraju normalno. Međutim, koagulacija je blokirana, čak i malena ozljeda uzrokuje masivna krvarenja, pogotovo u mišićima i zglobovima. Nadalje, postoji veliki rizik od po život opasnih krvarenja u gastrointestinalnom traktu i mozgu.

Nedostatak vitamina K
Nedostatak vitamina K je rijedak dok god da ima dovoljno u hrani. Njegova apsorpcija ovisi o prisutnosti žučnih soli u crijevima, i smanjena je ako žuči nema dovoljno. Ovo je slučaj u bolestima žučnog trakta. Također, može se javiti ako je poremećena crijevna mikroflora jer vitamin K dolazi u krvotok nakon što crijevne bakterije biljni fitomenadion (vitamin K₁) prerade u menadion (vitamin K₃ koji u organizmu prelazi u fiziološku formu vitamina K, menakinon - vitamin K₂). Nadalje, jak nedostatak vitamina K se može javiti, iako ga ima dovoljno, u slučajevima trovanja antagonistima vitamina K. Takvo trovanje rijetko nastaje trovanjem lijekovima, međutim, većina otrova za trovanje štakora i miševa su antagonisti vitamina K i slučajno trovanje njima uzrokuje jaku koagulopatiju opasnu po život.
Također, može se javiti kod novorođenčadi u slučaju da majka nije imala dovoljno vitamina K tijekom trudnoće.

Registar lijekova u RH, 2006:

B02       Antihemoragici
B02B     Vitamin K i drugi hemostatici
B02BA   Vitamin K
             fitomenadion  - Konakion
B02BC   Kombinacije
             fibrinsko ljepilo – Tissucol Kit
             kolagen – Tachocomb, Tachosil
B02BD   Čimbenici zgrušavanja krvi
             čimbenik VIII – Beriate P500, Recombinate, Hemofil M, Immunate, Octanate
             čimbenik IX – Immunine, Nanotiv
             čimbenik VIIa – NovoSeven
             antiinhibitor čimbenika VII – Feiba TIM 4
             faktor VIII + faktor Von Willerband – Haemate P500
B02BX   Ostali sustavni hemostatici
             etamsilat – Dicynone

Fitomenadion
Fitomenadion jest vitamin K₁. Kad govorimo o vitaminu K treba istaknuti da razlikujemo tri varijante vitamina K i to fitomenadion (vitamin K₁ili fitil-2-metil-1,4-naftokinon) koji se nalazi u biljkama i takvog dobivamo hranom. Odcjepljenjem fitilne skupine u crijevima i to posredstvom crijevnih bakterija nastaje menadion ili vitamin K₃. On se u organizmu djelomice pretvara u menakinon (difarnezil ili farnezil-geranil-geranil--2-metil-1,4-naftokinon) koji je fiziološka forma vitamina K, a još se naziva vitamin K₂. Dnevna potreba za vitaminom K iznosi 1 mg.
Vitamin K je neophodan za sintezu čimbenika II, VII, IX i X u jetri. On je koenzim u gama-karboksilaciji postranog lanca glutaminske kiseline. Nastala karboksi-glutaminska kiselina je već vezana na čimbenicima zgrušavanja, a može vezati kalcijev ion stvarajući kompleks. Aktivna forma vitamina K je hidrokinonski derivat koji je oksidiran u vitamin K-2,3-epoksid tijekom gama-karboksilacije glutaminske kiseline, a potom regeneriran posredstvom epoksid reduktaze pri čemu se koristi NADH kao koenzim.
Fitomenadion se koristi za zaustavljanje krvarenja ili smanjenje opasnosti od krvarenja uzrokovanog jakom hipoprotrombinemijom (tj. nedostatkom faktora koagulacije II, VII, IX i X) uslijed, npr. predoziranja ili trovanja antikoagulancijama dikumarolskog tipa ili njihove kombinacije s fenilbutazonom, odnosno drugih oblika hipovitaminoze K (npr. opstruktivna žutica, poremećaji u radu jetre ili crijeva, dugotrajno liječenje antibioticima, sulfonamidima ili salicilatima). Tada se koristi u dozi od 10-20 mg oralno. Tako velika doza je potrebna da bi se dikumarolski antikoagulans izbacio s veznog mjesta dovoljnom koncentracijom vitamina K. Također se koristi za sprječavanje i liječenje krvarenja u novorođenčadi u dozi od 1-2 mg.
Registrirani u RH za 2006: Konakion (F. HOFFMAN LA ROCHE)

Čimbenik VIII
U terapiji se koristi koncentrat čimbenika VIII ili rekombinantni čimbenik VIII ili skraćeno rFVIII. Čimbenik zgrušavanja VIII je specifični protein u sustavu zgrušavanja s funkcijom kočimbenika zajedno s čimbenikom IX pri aktivaciji čimbenika X. Aktivirani čimbenik Xa u prisutnosti čimbenika Va, negativno nabijenih fosfolipida i kalcija pretvara protrombin u trombin. Na posljetku trombin uzrokuje pretvorbu fibrinogena u fibrin, a zahvaljujući fibrinu nastaje krvni ugrušak koji zaustavlja daljnje krvarenje. Pripravak rekombinantnog čimbenika zgrušavanja VIII ima isti biološki učinak kao i koncentrat čimbenika VIII dobiven iz ljudske plazme, sama molekula ima strukturno sličnu kombinaciju teških i lakih lanaca kao i ljudski čimbenik zgrušavanja VIII.
Rekombinantni čimbenik VIII je glikoprotein sintetiziran i proizveden metodom genskog inženjeringa; rekombinacijom DNA molekule na staničnoj liniji 10A1CG stanica ovarija kineskog hrčka. Proizvod primarne translacije je protein od 2351 aminokiseline koji ima isti slijed aminokiselina kao i ljudski čimbenik zgrušavanja VIII. Namijenjen je liječenju i prevenciji akutnih epizoda krvarenja u bolesnika s nasljednim nedostatkom čimbenika zgrušavanja VIII (hemofilija A). Koristi se i za liječenje von Willebrandove bolesti s nedostatkom čimbenika VIII. Također, daje se bolesnicima s hemofilijom A tijekom bilo kakve kirurške operacije.
Registrirani u RH za 2006: Recombinate (BAXTER), Hemofil M (BAXTER), Immunate (BAXTER), Octanate (OCTAPHARMA), Beriate P500 (AVENTIS BEHRING)

Čimbenik IX
U pitanju je visoko pročišćeni koncentrat čimbenika IX koji samo u tragovima sadržava čimbenike II, VII i X Ljudski čimbenik koagulacije IX je glikoprotein kojeg čini 415 aminokiselina, ima relativnu molekulsku masu od 57 000.
Koristi se u terapiji i sprječavanju krvarenja uzrokovana nasljednim ili stečenim nedostatkom čimbenika IX (hemofilija B, hemofilija B s inhibitorom čimbenika IX, stečeni nedostatak čimbenika IX nakon spontana nastanka inhibitora čimbenika IX).
Registrirani u RH za 2006: Immunine (BAXTER), Nanotiv(OCTAPHARMA)

Etamsilat
Etamsilat je lijek koji sprečava krvarenja. Antihemoragijski učinak zasniva se na ubrzavanju prve faze koagulacije - potiče interakciju između žilnog endotela i trombocita. Lijek štiti endotel krvnih žila. Dokazano je da etamsilat povećava agregaciju trombocita na oštećenu žilnu stjenku, osobito na području kapilara, i time smanjuje propusnost stijenke kapilara, koči biosintezu prostaglandina koji uzrokuju deagregaciju trombocita i vazodilataciju te zbog toga povećanu propusnost kapilara. Tako se pod utjecajem lijeka značajno skraćuje vrijeme krvarenja i gubitak krvi. Etamsilat ne utječe na normalne koagulacijske mehanizme, protrombinsko vrijeme, fibrinolizu i broj trombocita. Koristi se za sprečavanje periventrikulskih krvarenja kod nedonoščadi.
Registrirani u RH za 2006: Dicynone (LEK)