ANTIANEMICI

Antianemici su lijekovi za liječenje anemija. Riječ anemija dolazi iz grčkog jezika sto znači nedostatak krvi, ali anemije su zapravo nedostatak eritrocita ili hemoglobina. Anemija je prisutna kada je koncentracija hemoglobina u krvi manja od 130g/l u muškaraca i 120 g/l u žena. Da bi se jasno dijagnosticirala anemija i odredila vrsta anemije potrebno je analizirati sadržaj hemoglobina, broj eritrocita i hematokrit. Uzroci anemije mogu biti:
nedovoljna ili pogrešna sinteza hemoglobina (nedostatak željeza)
loše formiranje eritrocita (megaloblastična anemija i aplastične anemija)
pojačano propadanje eritrocita (hemolitička anemija)
akutno ili kronično krvarenje

Opći simptomi svih oblika anemija jesu jednaki - bljedilo kože i sluznice, izraziti kardiovaskularni odgovor na fizički stres, slabost, kratki dah, iscrpljenost i vrtoglavica.

Sideroblastična anemija (nedostatak željeza)
Iako su dnevne potrebe za željezom zbog vrlo efikasnog sustava recikliranja željeza obično vrlo male (<2 mg dnevno) anemije zbog nedostatka željeza su najčešće anemije. Kada koncentracija hemoglobina padne ispod broja eritrocita, koncentracija hemoglobina u eritrocitu je smanjena. Razlozi za ovu vrstu anemije jesu:
povećana potreba za željezom (tijekom rasta ili trudnoće)
smanjeni gubitak željeza (slab unos hranom ili loša apsorpcija zbog bolesti)

U organizmu ima otprilike 3,5-5 g željeza. 65-70% tog željeza se nalazi u hemoglobinu, 4% u mioglobinu, 2,5% u koštanoj srži, 0,1% u enzimima koji sadržavaju željezo (npr. citokromi), a 25% preostalog željeza nalazi se u rezervi u jetri u obliku feritina i hemosiderina. Dnevne potrebe za željezom iznose 1 mg dnevno za muškarce i 2 mg za žene (žene imaju veće potrebe za željezom tijekom plodnog razdoblja života zbog gubitka željeza putem menstruacije). Željezo se u gastrointestinalnom sustavu apsorbira u postotku od 10 do 15 %. Željezo iz biljnih izvora (voće, povrće, žitarice) slabije se apsorbira nego željezo iz životinjskim izvorima (meso, mlijeko, jaja). Treba istaći da se željezo apsorbira uglavnom u obliku Fe²⁺ iona, dok je apsorpcija željeza u obliku Fe³⁺ iona puno slabija.
Željezo u organizmu se reciklira - hemoglobin iz isluženih eritrocita se razgrađuje, hem se razgrađuje u bilirubin i izlučuje preko žuči, dok se željezo ili skladišti u jetri ili ponovno ugrađuje u nove eritrocite.

Megaloblastična anemija
Megaloblastična anemija podrazumijeva nekvalitetno formiranje eritrocita zbog manjka vitamina B₁₂ ili folne kiseline. Oba vitamina su uključena u sintezu DNA u nezrelim stanicama koštane srži i utječu na staničnu diobu. Nedostatak tih vitamina uzrokuje usporavanje dozrijevanja eritrocitnih matičnih stanica u koštanoj srži. Stanice ne dozrijevaju u normalne eritrocite nego nastaju megalociti, gdje su neki koraci sazrijevanja preskočeni pa se stoga u krv otpušta manje eritrocita. Megalociti sadržavaju relativni višak hemoglobina.

Perniciozna anemija
Klinički najznačajniji oblik megaloblastične anemije jest perniciozna anemija. U pitanju je urođena bolest, ali može se i javiti tijekom organizma u slučaju bolesti želuca. Njezin uzrok jest kronični nedostatak vitamina B₁₂ zbog nedostatka unutrašnjeg faktora - proteina kojega luči stjenka želuca. U pitanju je mukoprotein a kojeg se vitamin B₁₂ veže i samo u takvom obliku se apsorbira u krvotok. To znači da u nedostatku tog proteina nije moguća apsorpcija vitamina B₁₂ čak i kad ga u hrani ima u vrlo velikim količinama. To znači i da je apsorpcija vitamina B₁₂ strogo limitirana količinom unutrašnjeg faktora kojega luči mukoza želuca. S obzirom da je dnevna potreba za vitaminom B₁₂ samo 1 mikrogram, a u jetri je uskladišteno 100 do 2000 mikrograma vitamina B₁₂, potrebno je 2-5 godina za razvoj perniciozne anemije. Ova bolest je smrtonosna ukoliko se ne liječi. Javlja se kao posljedica oštećenja želuca. Osim toga vegani koji se hrane isključivo i samo biljnom hranom tijekom dužeg vremena dobivaju simptome perniciozne anemije. Kod njih je u pitanju čisti nedostatak vitamina B₁₂ u hrani. Naime, biljna hrana uglavnom ima jako malo vitamina B₁₂. Klinička slika ove bolesti jest blijedo-žućkasta koža, dijareja, a u težim slučajevima javlja se oštećenje živaca. Perniciozna anemija liječi se doživotnom suplementacijom s vitaminom B₁₂.

Registar lijekova u RH, 2006:

B03        Pripravci za liječenje slabokrvnosti (antianemici)
B03A      Pripravci željeza
B03AA    Oralni pripravci dvovalentnog željeza
              željezov (II) fumarat - Heferol
              željezov (II) sulfat - Retafer
B03AB    Oralni pripravci trovalentnog željeza
              željezov (III) proteinsukcinilat - Legofer
              željezov (III) hidroksipolimaltizni kompleks - Ferrum Lek
B03AC    Parenteralni pripravci trovalentnog željeza
              željezov (III) oksid saharat – Venofer
B03B      Vitamin B₁₂ i folna kiselina
B03BA    Vitamin B₁₂
              cijanokobalamin - Vitamin B₁₂
B03BB    Folna kiselina i derivati
              folna kiselina - Folacin
B03X      Ostali pripravci za liječenje anemije
B03XA    Ostali pripravci za liječenje anemije
              eritropoetin (epoetin-alfa) - Eprex, Epoetal
              eritropoetin (epoetin-beta) - Recormon
Željezo
U slučaju anemije zbog nedostatka željeza primjenjuju se pripravci sa željezom. Oni brzo i potpuno ispravljaju deficit željeza pod uvjetom da je apsorpcija željeza iz gastrointestinalnog sustava normalna. U oralnim pripravcima se koriste spojevi dvovalentnog željeza - željezov (II) glicin sulfat, željezov (II) fumarat i željezov (II) sulfat ili spojevi trovalentnog željeza kao što su željezov (III) proteinsukcinilat i željezov (III) hidroksipolimaltizni kompleks. Liječenje oralnim željezom treba trajati najmanje 3 do 6 mjeseci. To neće samo korigirati anemiju nego će i popuniti skladišta željezom. Prvi mjerljivi odgovor na uspješnost liječenja željezo može se vidjeti u manje od tjedan dana, kada oživi retikulocitoza, kada novooblikovani hemoglobinom ispunjeni eritrociti iz koštane srži ulaze u krvni opticaj. Razina hemoglobina može značajno porasti u 2 do 4 tjedna, a u 1 do 3 mjeseca će dostići normalne vrijednosti. Pripravci dvovalentnog željeza obično se štite dodatkom askorbinske kiseline kako bi ostali u dvovalentnom stanju što osigurava ostanak željeza u dvovalentnom stanju. Dvovalentni oblici željeza obično mogu izazvati nuspojave. Te nuspojave su obično bol u želucu, abdominalni grčevi, zatvor ili proljev. Također, takvi pripravci mogu izazvati krvarenje u želucu. Boja stolice kod osoba koji uzimaju pripravke željeza najčešće je crne boje ali to nije opasno.
Trovalentno željezo u obliku kompleksnog spoja željeza i proteinsukcinilata nije topivo u kiselom mediju (pH ispod 5), i lagano se otapa u neutralnom i alkalnom mediju (pH iznad 6,5). Uslijed ovog svojstva željezo se iz kompleksnog spoja ne oslobađa u želucu već u donjem dijelu probavnog sustava. Ova osobina doprinosi vrlo dobroj podnošljivosti ovog pripravka koji ne nadražuje sluznicu želuca. Također, željezo je u obliku željezovog (III) hidroksipolimaltoznog kompleksa nije ionizirano. Zato ne uzrokuje nuspojave, kao što su podraživanje sluznice probavnih organa, obojenost zubi, kovinski okus i smanjenje apsorpcije zbog istodobnog utjecaja sastojaka hrane i ljekovitih sastojaka s fenolnim skupinama, kao što su tetraciklini.
Pripravci željeza se koriste za sprječavanje i liječenje anemija uzrokovanih nedostatkom željeza, dodatno unošenje željeza u trudnoći, dojenju, uslijed operativnih zahvata, gubitka krvi, neodgovarajuće prehrane, povećane potrebe u djece i dr.
Pripravci željeza nisu bezazleni i njihovom prečestom uporabom (predoziranjem) može se javiti i toksičnost, pogotovo kod male djece koje progutaju tablete željeza. Čak štoviše, doze željeza u količini većoj od 1 g mogu biti smrtonosne za malu djecu. Velike doze oralnog željeza mogu uzrokovati nekrotizirajući gastroenteritis s povraćanjem, proljevima, abdominalnom boli, krvavim proljevima, letargijom i dispnejom. U slučaju trovanja željezom mora se primijeniti ispiranje želuca fosfatnim ili karbonatnim otopinama koje sa željeznim solima stvaraju netopljive soli. Desferoksamin je spoj koji sa željezom stvara netopljive kelatne spojeve, a u želucu može vezati ostatke slobodnog željeza.

Cijanokobalamin
Cijanokobalamin ili vitamin B₁₂ prijeko je potreban za sintezu DNA. Pripada grupi spojeva koje nazivamo koroidi, a sadržavaju element kobalt u obliku iona vezanog u poseban kompleksni spoj - korin. Korin je sličan hemu, ali se od njega razlikuje u tome što nema metilenski most između a i D prstena. Još jedna važna strukturna karakteristika cijanokobalamina jest nukleotid koji sadržava 5,6-dimetilbenzimidazol umjesto uobičajene purinske ili pirimidinske baze.
Cijanokobalamin, je zapravo umjetni spoj i cijanid koji se nalazi na šestom veznom mjestu zapravo ostaje zbog načina proizvodnje. Dakako, nema dokaza da cijanokobalamin, čak i u visokim dozama uzrokuje trovanje cijanidima.
Osim cijanida, na kobaltni ion mogu biti vezani različite skupine, oblikujući različite kobalamine. Jedna od varijanti terapijskog vitamina B₁₂ jest hidroksikobalamin, koji umjesto cijanidne skupine sadržava hidroksilnu skupinu.
Aktivne fiziološke forme cijanokobalamina jesu deoksiadenozilkobalamin i metilkobalamin. Cijanokobalamin i hidroksikobalamin, koji se mogu terapijski upotrijebiti, kao i ostali kobalamini koji se nalaze u hrani, najprije se moraju pretvoriti u spomenute aktivne forme.
Vitamin B₁₂ sintetiziraju mikroorganizmi, a ne mogu ga sintetizirati ni biljke ni životinje. U čovjekovom debelom crijevu mikroorganizmi sintetiziraju vitamin B₁₂, ali on se tamo ne apsorbira, već ga u organizam unosimo hranom. Hrana bogata vitaminom B₁₂ jesu iznutrice, srdele, manje je bogato meso, a u malim ga količinama sadržavaju mliječni proizvodi.
Metaboličke su funkcije vitamina B₁₂ mnogostruke. Što izravno, što posredno, uključen je u gotovo sve metaboličke sustave. Kobalamini su esencijalni za normalni rast i prehranu svih stanica, za normalnu eritropoezu, za regeneraciju epitelnih stanica i za održavanje funkcije živčanih mijelinskih ovojnica. Gdje god se stanice množe, tu je potreban vitamin B₁₂. Potreban je za biosintezu purinskih i pirimidinskih baza, redukciju ribonukleotid trifosfata u 2-dezoksiribonukleotid trifosfat, modifikaciju metilmalonil-koenzima A u sukcinil-koenzim A te sintezu metionina iz homocisteina. Bez vitamina B₁₂ nije moguća niti funkcija folne kiseline koja je neophodna za sintezu DNA. Naime, vitamin B₁₂ je neophodan za pretvorbu folata u prekursor folatnog kofaktora H₄folat koji je nužan za sintezu DNA. To je točka gdje se susreću funkcije vitamina B₁₂ i folne kiseline.
Cijanokobalamin dolazi u formi intramuskularnih injekcija. U nedostatku unutrašnjeg faktora jedini mogući put unosa cijanokobalamina jest upravo putem injekcija. Cijanokobalamin koristimo samo za liječenje i sprečavanje hematoloških i neuroloških poremećaja izazvanih nedostatkom toga vitamina:
poremećaji njegove apsorpcije, npr. pri pernicioznoj anemiji,
pri totalnoj ili suptotalnoj gastrektomiji,
pri Crohnovoj bolesti, celijakiji i idiopatskoj steatoreji,
pri poremećajima crijevne flore zbog tropske sprue,
pri multiplim divertikulima tankog crijeva ili sindromu “blind loop”,
pri infestaciji trakavicom Diphyllobothrium latum,
pri metilmalonskoj aciduriji i
u strogih vegetarijanaca i djece koju doje vegetarijanke.
Bez obzira na to što je djelotvornost cijanokobalamina klinički dokazana samo kod spomenutih bolesti i bolesnih stanja, neki liječnici preporučuju injekcijsko uzimanje cijanokobalamina u stanjima iscrpljenosti i nakon operacija. Također, neki sportaši uzimaju cijanokobalamin. Naime, postoji nedovoljno dokazana hipoteza da cijanokobalamin djeluje blago anabolički i povećava izdržljivost sportaša. Čak je i Ben Johnson dobivao injekcije vitamina B₁₂. S obzirom da cijanokobalamin ne može štetiti čak ni u velikim dozama, njegovo uzimanje neće štetiti, ali moguća korist nije dokazana.
Registrirani u RH za 2006: Vitamin B₁₂ (KRKA)

Folna kiselina
Folna kiselina je po kemijskoj strukturi pteroilmonoglutaminska kiselina. Još se naziva folacin i vitamin B₉. U prirodi postoji čitav niz različitih derivata folne kiseline u biljnim i životinjskim tkivima koji se nazivaju folati. Najviše ih ima u kvascu, jetri, bubregu i u zelenom povrću (po zelenom povrću je i dobila ime: lat. folium = list) Dnevna potreba je do 50 mikrograma. Hranom dnevno unesemo oko 500 do 700 mikrograma folata, od kojih se apsorbira 50 do 200 mikrograma, ovisno o metaboličkim potrebama (trudnice mogu apsorbirati 300 do 400 mikrograma folne kiseline na dan). Obično je 5 do 20 miligrama folata uskladišteno u jetri i ostalim organima. Budući da je rezerva folne kiseline u organizmu relativno mala, a dnevne potrebe su velike, deficit folne kiseline i megaloblastična anemija mogu se razviti 1 do 6 mjeseci nakon prestanka uzimanja folne kiseline.
Folna kiselina nije aktivna sama po sebi, nego se u organizmu reducira u tetrahidrofolnu kiselinu, uz sudjelovanje askorbinske kiseline. Osnovna je uloga folata formiranje folatnog kofaktora nužnog za metaboličke procese u kojima se zbiva prijenos funkcionalnih skupina s jednim C atomom, potrebnim za sintezu DNA. Folati sudjeluju u sintezi timina iz uracila te u razgradnji histidina u glutaminski kiselinu. Sudjeluju i u procesima pretvorbe serina u glicin i u sintezi metionina iz homocisteina. Neophodna je kod rasta eritrocita i njezin nedostatak može izazvati megaloblastičnu anemiju.
U alkoholičara i bolesnika s jetrenim bolestima može nastati deficit folne kiseline zbog siromašne prehrane i smanjenja jetrenog depoa folata, ako i interferencija s apsorpcijom i metabolizmom folata. Folna kiselina se najčešće primjenjuje u obliku tableta.
Koristi se za prevenciju i terapiju megaloblastične anemije izazvane deficitom folata kod nedostatnog unosa hranom, malapsorpcijskog sindroma povezana s jetrenim bolestima, bolestima tankoga crijeva, dugotrajnim stresom ili infekcijama i povećanim izlučivanjem. Također, folnu kiselinu treba davati i kad postoji povećana potreba tijekom trudnoće i dojenja, dugotrajnog liječenja antagonistima folne kiseline (metotreksat), antikonvulzivima, adrenokortikoidima, analgeticima, androgenom, sulfasalazinom te kod kronične hemolitičke anemije.
Registrirani u RH za 2006: Folacin (JADRAN GALENSKI LABORATORIJ)

Eritropoetin (EPO)
Eritropoetin je hematopoezni faktor rasta kojeg proizvode ponajviše stanice bubrega, a u manjoj mjeri i makrofagi. Prirodni eritropoetin je veliki glikozidni polipeptid sa 165 aminokiselina i molekulskom težinom od 30 400. U terapijske svrhe se koristi rekombinantni humani eritropoetin (rHuEpo), koji se proizvodi iz stanica sisavaca rekombinantnom DNA tehnologijom. Takav eritropoetin proizvodi se u dvije forme: alfa i beta, ali one imaju isti klinički učinak pa je u terapijskoj primjeni jedinstveni epoetin ili kako se još naziva - EPO. Eritropoetin stimulira razmnožavanje eritrocita i njihovo dozrijevanje u koštanoj srži.
Prirodni eritropoetin se luči kao odgovor na tkivnu hipoksiju (nedostatak kisika). U prisutnosti anemije proizvodi se više eritropoetina, koji signalizira koštanoj srži da proizvodi više eritrocita. Takva korekcije anemije pretpostavlja da koštana srž nije oštećena lijekovima ili kroničnim bolestima, da ima dovoljno željeza i drugih nužnih faktora. Pri anemiji ili hipoksemiji renalna sinteza i sekrecija eritropoetina mogu porasti za 100 i više puta. Primjerice, zdrave osobe imaju razinu eritropoetina od 20 i.j./L, bolesnici sa srednje teškom anemijom od 100 do 500 i.j/L, a bolesnici s teškom anemijom i do 1000 i.j./l.
Međutim, u slučaju kroničnih bubrežnih bolesti, zatajenja bubrega, kada pacijent mora ići na dijalizu, sekrecija eritropoetina znatno je oštećena i pacijent zapada u anemiju. Prije dolaska sintetskog eritropoetina takvi pacijenti morali su primati transfuzije krvi. Ali, davanjem eritropoetina kod takvih pacijenata se krvna slika vrlo brzo popravlja i anemija nestaje. Nažalost, pacijenti moraju živjeti sa stalnom suplementacijom eritropoetina.
Eritropoetin može biti koristan u liječenju anemija kod oštećenja koštane srži i sekundarnih anemija zbog zloćudnih bolesti, kroničnih upala i AIDS-a. Također, eritropoetin je koristan kod anemija uzrokovanih terapijom zidovudinom u pacijenata s HIV-om, za liječenje anemije u bolesnika s multiplim mijelomom, non-Hodgkin limfomom i mijelodisplastičnim sindromom, za prevenciju i liječenje anemije u bolesnika oboljelih od karcinoma liječenih kemoterapijom na bazi platine.
Zbog određenih vjerskih uvjerenja neki pacijenti odbijaju transfuziju. U slučaju pacijentov život nije neposredno ugrožen, takvim pacijentima se može izaći u susret terapijom s eritropoetinom. Takvim osobama se eritropoetin može davati i preventivno, ukoliko se tijekom operacija očekuje moguće masovnije krvarenje.
Pored medicinski opravdanih indikacija za korištenje eritropoetina, on se i zloporabi. Naime, eritropoetin je jedan od najčešćih oblika dopinga u sportu. Prije dolaska sintetskog eritropoetina sportaši u sportovima izdržljivosti - trčanje na duge staze, biciklizam, triatlon, veslanje, pa i neki momčadski športovi - koristili su visinske pripreme i krvni doping. Naime, rezultati u takvim sportovima jako ovise o aerobnom kapacitetu, tj. sposobnosti tijela da u što većoj mjeri koristi kisik za proizvodnju energije. Povećani broj eritrocita, tj. visoki hematokrit, osigurava da se u mišiće može prenijeti veća količina kisika, što rezultira manjim zamorom za vrijeme kontinuiranog napora. Najjednostavniji princip povećanja hematokrita sastojao se od visinskih priprema - sportaši bi jedno vrijeme, tik prije natjecanja boravili na visokim nadmorskim visinama gdje je kisik razrjeđeniji. To bi vodilo većoj proizvodnji vlastitog eritropoetina i povećanju broja eritrocita. Nakon spuštanja na atletske staze u nizine takav sportaš bio je u prednosti pred ostalim sportašima. Nakon toga, 1972. godine izmišljen je krvni doping. Krvni doping se sastojao od centrifugiranja sportaševe krvi i odvajanja eritrocita. Ti eritrociti bi se čuvali u hladnjaku i prije natjecanja su vraćani u sportašev krvotok. Ispitivanja aerobnog kapaciteta takvih sportaša su pokazala da je njihova izdržljivost bila povećana 25%.
Dolaskom rekombinantnog eritropoetina takva praksa je postala nepotrebna - davanjem eritropoetina sportaši njegova uzdržljivost bila je daleko veća. Hematokrit sportaša dopingiranih eritropoetinom dramatično je rastao do neslućenih razmjera (iznad 55), krv je imala 40% više eritrocita.
Uzimanje eritropoetina je najraširenije u biciklizmu. Međutim, nakon što je EPO postao sastavni dio biciklističkih priprema, velik broj biciklista je na cesti jednostavno "padao" uz trenutačnu smrt. Biciklisti su tijekom utrke doživljavali srčane i moždane udare, srca su im otkazivala. Naime, krv s hematokritom iznad 55 mijenja hemodinamska svojstva, postaje gušća zbog prevelike količine eritrocita koju "zgušnjavaju" krv. Takva krv postaje viskozna poput nekakvog ulja. Primjerice, to je kao da pumpu za vodu (srce) počnete koristiti za pumpanje ulja - jasno je da će takva pumpa pregorjeti jer jednostavno nema snage povlačiti gušću i viskozniju tekućinu. Osim toga, većina natjecanja se dešava u ljetno doba. Maratonci i biciklisti na velikim vrućinama znojenjem užurbano gube velike količine vode, pa njihova krv postaje jako, jako gusta. Jasno je da neki sportaši to nisu mogli izdržati i doslovno su umirali tijekom utrka.
Registrirani u RH za 2006: Eprex (JANSSEN-CILAG), Recormon (F. HOFFMAN LA ROCHE), Epoetal (PLIVA)